瘦素与肥胖的作用和临床意义

肽激素瘦素调节食物摄入量、体重和生殖功能，并在胎儿生长、促炎免疫反应、血管生成和脂肪分解中发挥作用。瘦素是肥胖（ob）基因的产物，在白色脂肪组织中的脂肪细胞合成和分泌后，结合并激活其同源受体瘦素受体（LEP-R）。LEP-R的分布促进瘦素的多效作用，通过脂肪组织和下丘脑之间的负反馈机制在调节体重方面发挥关键作用。瘦素抵抗的特征是饱腹感降低、营养物质过度消耗和总体质量增加。通常这会导致肥胖，从而降低使用外源性瘦素作为治疗剂的有效性。因此，将瘦素疗法与瘦素敏化剂相结合可能有助于克服这种抵抗力，从而克服肥胖。

根据世界卫生组织的数据，与肥胖相关的共病，如高血压、血脂异常、2型糖尿病、脂肪肝、心脏病和某些类型的癌症，在2016年导致约340万成年人死亡。进一步报告称，令人震惊的是，有19亿成年人超重，超过6.5亿超重的成年人肥胖。高瘦素血症和对体重减少的抵抗是肥胖的两个共同特征。

瘦素分子大小为16 kDa，由167个氨基酸(包括21个氨基酸的分泌信号序列)组成，表现为球状蛋白的三级结构。瘦素通过其跨膜受体LEP-R发挥作用，LEP-R在结构上与I类细胞因子受体家族相似，包括白细胞介素(IL)、白血病抑制因子(LIF)、集落刺激因子3 (CSF-3)、生长激素(GH)、催乳素和红细胞生成素受体(20-23)。这些家族成员具有特征性的细胞外基序，包括4个半胱氨酸残基，一个Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser基序和纤维连接蛋白III型(FN III)结构域(24)。LEP-R存在于几种可变剪接变异体中，分别标记为LEP-Ra、LEP-Rb、LEP-Rc、LEP-Rd、LEP-Re和LEP-Rf，其胞外和跨膜结构域分别包含超过800个氨基酸和34个氨基酸，而每个LEP-R亚型的胞内结构域都是可变的。亚型分为三类:短、长和分泌型。

通过对脑损伤和刺激的研究，发现"饱腹中枢"位于下丘脑腹内侧核(VMH)， "饥饿中枢"位于下丘脑外侧核(LH)。这定义了进食的双中心模型，提出通过进食提供能量输入。因此，当从食物摄入的能量等于能量消耗时，能量平衡得以维持。瘦素基因被发现大约一年后，研究表明瘦素通过抑制弓状核(ARC)中神经肽Y (NPY)的合成和释放来调节食欲和代谢。随后，我们在VMH、ARC、LH和下丘脑背内侧核(DMH)中发现了LEP-R亚型b (LEP-Rb)，它在能量平衡和体重的调节中起着至关重要的作用。早期的研究表明，ARC、VMH或DMH的病变可导致大鼠的过度摄食和肥胖，LH的病变可导致过敏反应。后来的研究表明，瘦素可以抑制由食欲刺激剂(orexigenic)激活的神经通路以减少能量摄入，并激活由厌食诱发的靶向通路以抑制食欲。促食欲神经肽的例子包括NPY和刺鼠相关蛋白(AgRP)。阿片黑素促皮质素原(POMC)的产物α-黑素细胞刺激素(α-MSH)是一种厌食症。表达AgRP、POMC和黑皮质素的神经元包括参与能量平衡调节的中枢黑皮质素系统中的神经元。

瘦素的信号传导和主导摄食调节之间的相互作用构成了一个简单的模型:瘦素影响POMC的转录，POMC的α-MSH产物通过与黑皮质素受体(MCR)结合释放到突触中激活神经元，导致食欲抑制。此外，瘦素抑制神经元中NPY/AgRP的合成，从而降低了AgRP对MCR的激动作用。

通过作用于下丘脑弓核的瘦素调节食欲

黑皮质素系统的重要性不仅是因为瘦素在下丘脑中的直接作用，而且黑皮质素4受体(MC4R)是下丘脑中表达的一种关键MCR，其功能的丧失是人类最常见的肥胖遗传原因，在3-5%的极端肥胖人群中发生。简而言之，瘦素通过调节ARC核内NPY/AgRP和POMC神经元的活性来调节能量平衡。通过使用瘦素鉴定ARC核神经环路的快速再生，研究人员发现了能量平衡调节的另一种机制。在ob/ob小鼠和野生型小鼠中，NPY/AgRP和POMC神经元上延伸的突触是不同的。此外，瘦素处理NPY/AgRP和POMC神经元的突触密度在处理后6小时恢复正常，在瘦素影响摄食前数小时(40)。这些发现表明，瘦素通过调节神经元可塑性作用于下丘脑。

瘦素作用的分子机制

LEP-R的分布促进了瘦素的多效性作用。瘦素与其受体的结合启动了许多信号转导途径，结果，调节体内的一系列细胞功能。LEP-R作为I型细胞因子受体家族的成员，通过酪氨酸激酶的Janus激酶家族发出信号。所有LEP-R亚型的胞内结构域在近膜区域包含一个“盒”1 - JAK结合域，而LEP-Rb还包括一个“盒”2基序和一个信号转导和转录激活因子(STAT)结合位点。通常，细胞因子的功能性受体包含JAK相互作用和激活所需的Box 1基序。Box 2也在JAK亚型的相互作用和选择性中发挥作用。然而，对于瘦素信号传导来说，只有Box 1和即时环境中的Ala-Ala基序对JAK的激活是必需的。虽然最初只有LEP-Rb被观察到是参与信号传导的亚型，但它也被证明是短亚型。JAK家族蛋白的主要成员JAK2与细胞内受体域的膜近端序列相关，与配体结合后被磷酸化。

瘦素信号传导

LEP-R和其他细胞因子受体不具有激酶活性，但与酪氨酸激酶偶联。LEP-R结合瘦素后，LEP-R经历构象变化，这对于瘦素信号传导和相关JAK2的激活至关重要。JAK2自磷酸化并同时磷酸化功能性LEP-R细胞内结构域上的酪氨酸残基，允许STAT蛋白结合并随后易位到细胞核，在那里它们充当转录因子。此外，细胞因子信号传导3（SOCS3）和蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）可以作为JAK-STAT途径的抑制因子。

PTP1B是通过JAK2的去磷酸化实现瘦素信号转导的已知负调节剂。PTPB1的过度表达会降低JAK2的磷酸化，并抑制由瘦素诱导的SOCS3和c-fos的转录。此外，具有长细胞内结构域的LEP-R亚型也可能激活其他信号通路。瘦素与LEP-R的结合也会激活磷酸肌醇-3激酶（PI3K）和丝裂原活化的蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK / ERK）信号级联。这些途径的激活都有助于瘦素的厌食作用（抑制食欲，刺激体重减轻和增加产热）。

瘦素的作用是多方面的;它刺激IL-1Rα的表达，一簇分化CD25，CD39，CD69和CD71，以及巨噬细胞中促炎细胞因子TNF-α和IL-6的产生。存在于白色脂肪组织中的巨噬细胞的数量与肥胖直接相关，即肥胖个体在脂肪组织中有更多的巨噬细胞。脂肪细胞产生的细胞因子CC-趋化因子配体2（CCL2）有助于这种巨噬细胞浸润过程。脂肪组织中的巨噬细胞和脂肪细胞分别是肥胖个体的主要TNFα和IL-6来源。因此，这些脂肪组织细胞也一起参与反馈回路，使巨噬细胞募集和促炎细胞因子的产生永久化。这些反馈回路解释了为什么肥胖与慢性促炎信号通路、异常细胞因子产生和急性期反应物增加有关，以及为什么肥胖会增加个体患炎症性疾病和免疫介导疾病的风险。

瘦素的发现为如何控制肥胖提供了新的见解。瘦素及其受体的表达改变导致瘦素抵抗，其在肥胖相关并发症中起关键作用。尽管知道瘦素是食欲的主要抑制因素之一和瘦素与肥胖的联系，但使用基于瘦素的疗法治疗肥胖仍有待充分探索。进一步研究的重点应该是确定全身瘦素调节的新机制，以设计逆转瘦素抵抗的新药。在这方面，了解肥胖相关疾病的发病机制和瘦素对能量稳态的调节应该为肥胖治疗提供新的替代方案。

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