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国家老年疾病临床医学研究中心

来源：泰然健康网时间：2024年12月05日 20:50

聚焦抗衰前沿 | 肖恒怡教授：21世纪的科技工作者，哪能只走现成的路，吃现成的饭

发布时间：2022-12-07|作者：马小雅|编辑：马小雅|来源：国家老年疾病临床研究中心（四川大学华西医院）

其实，衰老可以看成一种系统性的慢性病，有人进展快，有人进展慢。” 国家老年疾病临床研究中心（四川大学华西医院）（以下简称“中心”）专职研究员肖恒怡教授解释道，“在衰老研究中，还有许多问题和难题等待着去探索和理解。”

自上个世纪九十年代开始，肖恒怡教授在其博士阶段便开始研究细胞和衰老问题。经过长达二十余年不间断的磨砥刻厉，她对衰老研究有了深厚的理解与认识，同时也为技术创新和临床医学提供了更多的源头支撑。现今她的主要研究内容涵盖了衰老相关的自噬溶酶体功能改变及机制、天然免疫机制对SASP的表达调控、衰老相关miRNA的作用及机制，以及开发氧自由基的精准调控策略。

功成名就从来不是终点，肖教授在科研的道路上越走越远，也越钻越深。2022年，为研发安全，有效，方便的新型抗氧化新策略，并力求找到能解决既有抗氧化策略（药学和基因工程学方法）瓶颈问题的途径，她领导的团队在“如何精确管理活性氧清除剂在体内的综合作用”这一大挑战中，取得了极为亮眼的突破性成果。

注：适度水平的活性氧（ROS）有助于细胞功能，但过量的活性氧则会导致氧化损伤，这也是衰老和老年疾病的基本机制。因此，精确管理细胞的活性氧（ROS）水平，也就是适当保持氧化还原稳态，是实现健康长寿的目标。

最新成果：精准抗氧化

在最新的衰老机制和抗衰老研究（中心四大研究方向之一）上，肖教授团队基于精准抗氧化理念和炎性衰老的普遍性，开创性构建了一种基因表达系统——SeHed (Stress-evoked Hydrogen Elimination Device) 。这是一种酶促清道夫表达系统，其特点在于应激诱发反应和适度的线粒体过氧化氢消除能力。

SeHed核心结构

SeHed系统是一种对炎性刺激能快速反应的，线粒体定位的抗氧化酶基因表达装置，通过抗氧化达到抗炎，同时达到抗衰老的目的。该系统宛如一个自动灭火器，动态高效狙击氧化，其基本工作原理是“氧自由基启动氧自由基清除”，具负反馈调节机制。

借助一次性AAV（腺相关病毒）感染等手段，该装置在小鼠体内已显示出良好的抗衰老，抗代谢紊乱的效果。

SeHed系统在衰老和疾病中的示意性概述

实验结果表明，SeHed能精准调控降低ROS，效果优秀，且安全性高。或将成为未来抗氧化领域的一匹黑马。

目前，第一期研究结果已发表在权威杂志Nature旗下1区TOP期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上，进一步工作还在继续。

https://doi.org/10.1038/s41392-022-01047-2

肖恒怡教授：“我们相信，衰老的底层机制一定和氧化应激造成的高水平氧自由基聚集，及由此引发的分子，细胞和机体损伤高度相关。但针对衰老的抗氧化策略必须精准，因为生理水平的氧自由基具有不可或缺的生理作用，个体，器官和身体状况对氧自由基的需求也多种多样。”

基础决定高度：基础如何与临床结合？

基础研究应以临床问题为导向，而要解决医学诊治防的问题，也必须要有基础研究作为支撑。

在迈向新阶段研究后，肖教授也在筹备着与临床科研者合作，探索转化性的研究，以将基础研究所得的知识和技术扩展并应用于临床医学。

我对基础研究的期望是能走到临床的前面去，通过研究老年疾病为什么发生，尽量针对临床医学研究中的热点问题和重大疾病，探寻疾病的肌理，为临床医学研究提供技术及理论支撑。”

肖恒怡教授

部分成果的潜在转化性

1. 研发安全，有效，方便的新型抗氧化新策略

该阶段的研究揭示了精准抗氧化”ROS系统对于抗衰老的基础研究和临床治疗都具有重要价值，也坚定了肖教授团队对氧化应激致衰老学说的理解和信心。进一步的工作正在进行中。

2. 衰老细胞SASP产生及调节机制

该研究的发现深化和拓展了研究者对AMP抗衰老机制的理解，并揭示DNA损伤-cGAS通路可解决SASP表达的新靶点。

相关论文发表在Nature指数期刊《JBC》。

3. 发现新的衰老相关miRNA

该研究结果不仅为衰老及抗衰老状态的评价提供了新的，有潜在应用价值的分子标识，还为AMPK激活剂的在抗衰老领域的应用提供了新的理论和实验支持。

部分研究结果已发表在国际一流期刊《STTT》，部分结果已投稿。

4. 衰老细胞的自噬功能改变及相关机制

该研究首次明确提出，虽然衰老细胞中自噬溶酶体结构增加，但自噬功能是降低了的，对衰老细胞自噬功能的判断应该用自噬流这样的指标去衡量。

这个发现和观点得到了国际上众多体内外研究的证实，论文发表在自噬领域权威杂志《Autophgy》。进一步还进行了机制探讨，明确了衰老细胞自噬功能低下的重要诱因是应激造成的线粒体损伤和功能障碍，证明了保护自噬溶酶体功能是AMPK抗衰老作用的机制之一，以及AMPK介导的NAD合成和SIRT活化参与了自噬溶酶体功能保护。

这些研究结果发表在衰老领域TOP期刊《Aging Cell》等专业杂志。

未来发展：致21世纪的科技工作者

“阐明和实现体内状态下精准抗氧化不是一件容易的事，这条路我们还在走。21世纪的科技工作者，哪能只走现成的路，吃现成的饭。”——肖恒怡教授

做研究是一个“静待花开”的过程。身处在一个快节奏的浮躁年代，肖教授笑道“沉得下心、沉得住气”是她对于初入科研道路的年轻研究者们最大的建议。她期待未来见到有更多有志之士在科研的道路上越走越远。

此外，中心也重点资助科技前沿项目，开展科学技术研究开发、科技成果转化、科技创新能力建设等科技创新活动，引导和鼓励科研人员开展与老年医学紧密相关的临床/基础科研活动。