南京农业大学熊波课题组揭示哺乳动物卵母细胞减数分裂成熟新机制

染色体黏合是细胞分裂过程中由一环状蛋白复合物黏合素（cohesin）将染色单体聚合在一起的细胞生物学过程，确保了染色体在后期的精确分离。除了黏合素，还有许多辅助因子共同参与组成了染色体黏合蛋白家族，在染色体黏合建立、DNA损伤修复、基因表达调控以及染色质高级结构形成等事件中发挥重要功能【1】。Sororin作为黏合素的稳定因子，能拮抗黏合素释放因子Wapl功能，从而维持姐妹染色单体黏合【2】。在Sororin缺失的HeLa细胞中，姐妹染色单体间距显著增大，染色体在赤道板集合失败【2】。另外，Sororin对哺乳动物胚胎发育至关重要，Sororin纯合敲除小鼠表现为胚胎致死【3】。

与有丝分裂不同，哺乳动物卵母细胞减数分裂是由二倍体产生单倍体的过程，DNA复制一次，细胞连续分裂两次；其中第一次减数分裂最为关键，发生了同源染色体的联会、分离以及非同源染色体的自由组合等行为，最终促使配子中染色体数目减半，是保证后代遗传多样性和稳定性的细胞生物学基础【4】。虽然Sororin的功能和调控机理在有丝分裂中得到了比较深入的研究，其在哺乳动物卵母细胞第一次减数分裂中的确切作用仍未知。

近日，南京农业大学动物科技学院 熊波 课题组在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为： The cohesin stabilizer Sororin drives G2-M transition and spindle assembly in mammalian oocytes 的研究论文，该研究解析了染色体黏合素稳定因子Sororin通过保护细胞周期蛋白Cyclin B2免受APC Cdh1 降解以驱动哺乳动物卵母细胞G2-M转换和纺锤体组装的独特调控机制。雌性哺乳动物产生成熟卵子是一个漫长、复杂且不连续的减数分裂过程。处于生发泡 （germinal vesicle，GV） 期的未成熟卵母细胞停滞在第一次减数分裂前期 （G2期） ，可见明显细胞核 （生发泡） 。动物性成熟后，在促性腺激素的作用下，卵母细胞发生生发泡破裂 （germinal vesicle breakdown，GVBD） ，即G2-M转换，恢复第一次减数分裂进程。随后，微管开始形成纺锤体，伴随同源染色体整齐排列在赤道板，进入第一次减数分裂中期 （metaphase I，MI） ；接着，卵母细胞在第一次减数分裂后期 （anaphase I，AI） 发生同源染色体分离，排出第一极体，再次停滞在第二次减数分裂中期 （metaphase II，MⅡ） ，成为成熟卵子，等待受精 【5】该研究中，为了探索Sororin在卵母细胞减数分裂过程中的作用，研究人员首先观察了卵母细胞发育成熟的两个关键事件，G2-M转换 （减数分裂恢复） 和第一极体排出 （减数分裂成熟） 。结果显示Sororin缺失导致卵母细胞G2-M转换受损和成熟率下降。进一步检测G2-M转换相关调节分子的蛋白水平，发现细胞周期蛋白Cyclin B2在Sororin缺失卵母细胞中显著减少，而表达外源Cyclin B2能挽救G2-M转换缺陷。此外，实验表明Sororin与Cyclin B2在卵母细胞中存在相互作用，提示Cyclin B2是Sororin的下游效应因子。同时，研究人员发现Sororin缺失的卵母细胞呈现出与Cyclin B2缺失相似的纺锤体形态异常，明确了Cyclin B2介导Sororin在纺锤体组装中的功能。最后，研究人员阐明了Sororin缺失引起Cyclin B2蛋白量下降的分子机制，证明Sororin可保护Cyclin B2免受E3泛素连接酶APCCdh1的降解以维持其正常蛋白水平，从而驱动卵母细胞G2-M转换和纺锤体组装，并且这一作用机制在小鼠和猪卵母细胞中是保守的。综上所述， 该研究揭示了黏合素稳定因子Sororin在减数分裂中作为哺乳动物卵母细胞G2-M转换和纺锤体组装调控因子的非经典功能，拓展了人们对染色体黏合蛋白所参与生物学过程的认知，同时也为研究人类和家畜卵母细胞减数分裂成熟障碍的发生原因提供了新的思路及理论依据。 南京农业大学已毕业博士生周长银为该研究的第一作者，熊波教授为通讯作者，已毕业博士生张雪、师资博士后苗义龙和在读博士生张玉、李誉也参与了该项研究。该研究得到了国家自然科学基金优秀青年科学基金的资助。论文链接： https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abg9335参考文献: 1. Xiong B, Gerton JL. Regulators of the cohesin network [J]. Annual review ofbiochemistry. 2010, 79: 131-53.2. Nishiyama T, Ladurner R, Schmitz J, et al. Sororin mediates sister chromatidcohesion by antagonizing Wapl [J]. Cell. 2010, 143(5): 737-49.3. Ladurner R, Kreidl E, Ivanov MP, et al. Sororin actively maintains sisterchromatid cohesion [J]. The EMBO journal. 2016, 35(6): 635-53.4. Petronczki M, Siomos MF, Nasmyth K. Un menage a quatre: the molecular biologyof chromosome segregation in meiosis [J]. Cell. 2003, 112(4): 423-40.5. Li J, Qian WP, Sun QY. Cyclins regulating oocyte meiotic cell cycle progression[J]. Biology of reproduction. 2019, 101(5): 878-81.

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