万人临床研究表明，“健康的”中老年人群降脂后患心血管疾病风险可降低30%

学医对我来说最大的好处是，过年回家很少被问及对象、工作和收入的问题，因为总会有各种各样的检查单子等着我一一咨询。

“大外甥，你大姨夫的体检报告，你看看有啥问题没，生活上有啥要注意的没？”
我随手翻了翻。
“大姨，姨夫血压、血糖都还好，就是血脂还得控制一下。”
“我就知道，你看他胖成那样，又成天抽烟，肯定有问题。这个怎么注意啊？要吃药吗？。”大姨说。
“哪里高啊，没有箭头啊。没问题哈。你就是瞎操心。”大姨夫满脸的不在乎。
“是这样，化验单上是没有提示，但是现在指南也好，专家观点也好，血脂要低一点，越低越好，低一些，心血管的发病风险就低一些……。”
于是，我又在家里开了一场小型“科普知识”会，最终，我的亲戚们都满意而归。

其实，我的亲戚们看似都挺“健康”，只不过也就是胖点，或者血糖稍微异常，或者常年抽烟，体检报告上一般也都报“正常”，可是，他们真的健康吗？

就在过年之前，我看了发布不久的《中国心血管病报告2017》[1]，我国心脑血管疾病患者人数已经高达2.9亿，每年400万人左右因心脑血管疾病离开这个世界。即便如此，专家预计，在今后10年，咱们国家心血管病患病人数仍将快速增长。

究竟有多少人头一年还好好的，第二年就加入心血管病患者的队伍了。

据说超千万。而且这里面有很多人都不会有第二次发病的机会。

我的七大姑八大姨和舅舅姑父姨夫们似乎都在步心血管疾病患者的后尘。

对于我身边这些60岁左右的亲戚而言，他们怎么办？难道真的都需要等到发病了，心梗了，再来治疗吗？

难道就不能先预防，提早降低他们患心脑血管疾病的风险吗？

答案竟然是：能。

为了研究这个问题，早在2007年，加拿大人口健康研究所（PHRI）启动了一项大型临床试验[5]。

当年，为了评估降脂治疗和降压药治疗对于⼼⾎管疾病中危⼈群⼀级预防的临床获益，研究人员从全球21个国家228家研究中心，筛选了12705例年龄在55岁及以上的男性和年龄在65岁及以上的女性为研究对象。尤其值得一提的是，这个大队列里有3677例研究对象来自中国，将近占研究总人数的30%。

这些研究对象和我的七大姑八大姨和舅舅姑父姨夫们一样，没有发生过心脑血管事件，而且只具有一个或一部分危险因素，比如近5年内经常抽烟、腰臀比高、血糖异常、HDL-C（⾼密度脂蛋⽩胆固醇）⽔平低、早期肾功能不全或者有冠心病家族史。

HOPE3入组的风险因素，我们周围符合条件的人实在是太多了

在平均⻓达5.6年的随访时间里，随机分配的受试者分别接受瑞舒伐他汀降脂治疗、坎地沙坦和氢氯噻嗪降压治疗，以及联合降压降脂治疗。在2016年第65届美国⼼脏病学会（ACC）年会上，研究⼈员公布了HOPE-3研究的试验结果，并以三篇论文的形式发表在当期的《新英格兰医学杂志》[6-8]。 

结果显示

对于所有类型的中危人群，单使用瑞舒伐他汀10mg将低密度脂蛋⽩胆固醇（LDL-C）降低34.6mg/dl（1.92mmol)，与安慰剂组相比，复合主要心脑血管事件风险降低24%，其中卒中风险降低30%，心肌梗死风险降低35%。

而瑞舒伐他汀10mg，联合坎地沙坦16mg和氢氯噻嗪12.5mg，在降脂的同时，把收缩压降低6 mm Hg，主要心血管事件风险降低29%，其中卒中风险降低44%，心肌梗死风险降低45%。

但是，单纯使用降压方案，不降脂，如果收缩压低于143.5 mm Hg, 不能降低心血管事件风险。

而一个有意思的现象是，无论参与实验的受试者原来的胆固醇水平高不高，只要积极降低LDL-C，就会获益。而如果是高血压患者，在降压治疗基础上联合降脂，心脑血管事件风险比单纯降压降低更多（39% vs 18%）。

这就说明，积极的降低LDL-C是一个很好的心脑血管疾病一级预防手段， 

为什么会这样？ 

这还得从去年年底，西班牙国家心血管疾病研究中心在《美国⼼脏病学会杂志》上发表的一项研究[9]说起。

当时，这个研究可是差点儿把一只即将迈入不惑之年的奇点糕的保温杯给吓掉了。

一直以来，在我们眼里，“三高”才是心血管疾病的代名词。每次体检，如果医生告诉我们没有三高，那基本就代表着我们是一个“身心健康”的人。甚至很多人还会把报告结果发到朋友圈去晒一下，依此证明自己是个健康人。

但是，这些人真的就健康吗？

西班牙国家心血管疾病研究中心的研究人员显然不相信答案是：“是”。

于是，他们招募了1700余名没有传统意义上心脑血管疾病危险因素的健康中年人（不抽烟、也没有“三高”、年龄在40-54岁之间、中位年龄45岁、BMI正常）进行分析，结果发现他们当中竟然有约50%的人存在着动脉粥样硬化早期的斑块、冠脉钙化等病变。

为了进一步研究这群看起来很健康的中年人的心血管疾病风险，研究人员对受试者各项指标进形了综合分析，结果发现除了年龄和性别（男性风险相对较高），只有低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）会与亚临床动脉粥样硬化的发⽣率同步变化。即便是在正常范围内，每当LDL-C水平上升10mg/dl，动脉粥样硬化的发生风险就升高了14%！

果然是因为LDL-C！难怪欧洲心脏病学会建议尽可能降低LDL-C的水平[10]。

但是这里面一直有三个问题是：哪些人需要降？怎么降？降多少？[11]

实际上，早就有研究表明，包括灵长类动物在内的其他成年动物的血浆LDL-C水平是60mg/dl[12，13]，而现在人类在婴儿血浆的LDL-C水平也低于50mg/dl[14]。LDL-C水平超过100mg/dl的现象也只能在成人，以及被喂食西式饮食的动物体内发现[11]。

胆固醇水平在不同人种中的分布[11]

所以有科学家推测，按照人体的设计，25mg/dl的LDL-C水平才是最适合的浓度[15]。毕竟那些因携带特殊基因突变，LDL-C水平低至14mg/dl的人，健康的让人难以置信[16]。

越来越多的研究表明，与药物降低LDL-C水平相比，那些因携带特定基因突变而表现出终身LDL-C水平低对人获益更大。同样是将LDL-C水平降低15%，后期药物治疗的效果是患者获益15%，而携带特殊基因突变的患者获益是45%[11]。为什么特定基因突变的保护作用远大于他汀类药物所能达到的效果呢？有研究人员认为，最可能的解释是：低密度脂蛋白低所持续的时间[17]。

无论如何，从西班牙国家心血管疾病研究中心最近的发现和之前其他团队的研究，以及当代人LDL-C水平来看，降低LDL-C水平是越早越好。

还有一个问题，让这些看似健康的中老年人，在没病的情况下持续降脂预防疾病，真的合适吗？安全吗？

其实，HOPE-3研究已经证实了每天服用瑞舒伐他汀10mg长期治疗的安全性和耐受性。在近6年的整个试验过程中，几乎没有肌病和横纹肌溶解的报告，肝、肾风险以及癌症风险与安慰剂组相当；治疗过程中未发生急性肾损伤，对新发糖尿病风险也无显著影响。

此外，多项针对他汀药物高质量研究的回顾性分析均表明，他汀治疗过程中的肝脏安全性、肌肉安全性、肾脏安全性、新发糖尿病和亚裔人群安全性等五类问题安全性良好，与安慰剂组对比，或高剂量对比低剂量，均未显示不良事件风险的明显增加[18]。

总而言之，对于我们人类来说，健康是“千里之堤，溃于蚁穴”；对于心血管疾病来说，患病是“千里之行，始于足下”。对于疾病，我们最好能做到“防范于未然”。

参考资料：

[1]. 1. 陈伟伟,高润霖,刘力生,朱曼璐,王文,王拥军,吴兆苏,李惠君,顾东风,杨跃进,郑哲,蒋立新,胡盛寿.《中国心血管病报告2017》概要[J].中国循环杂志,2018(01):1-8.

[2]. Yusuf S, Hawken S, Avezum A, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study[J]. The Lancet, 2004, 364(9438): 937-952.

[3]. Odonnell M, Xavier D, Liu L, et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study[J]. The Lancet, 2010, 376(9735): 112-123.

[4]. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials.[J]. The Lancet, 2010, 376(9753): 1670-1681.

[5]. Lonn E, Bosch J, Pogue J, et al. Novel approaches in primary cardiovascular disease prevention: the HOPE-3 trial rationale, design, and participants' baseline characteristics[J]. Canadian Journal of Cardiology, 2016, 32(3): 311-318.

[6]. Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, et al. Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 374(21): 2021-2031.

[7]. Lonn E M, Bosch J, López-Jaramillo P, et al. Blood-pressure lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 374(21): 2009-2020.

[8]. Yusuf S, Lonn E, Pais P, et al. Blood-pressure and cholesterol lowering in persons without cardiovascular disease[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 374(21): 2032-2043.

[9]. Fernández-Friera L, Fuster V, López-Melgar B, et al. Normal LDL-cholesterol levels are associated with subclinical atherosclerosis in the absence of risk factors[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2017, 70(24): 2979-2991.

[10]. Catapano A L, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias[J]. European heart journal, 2016, 37(39): 2999-3058.

[11]. Goldstein J L, Brown M S. A century of cholesterol and coronaries: from plaques to genes to statins[J]. Cell, 2015, 161(1): 161-172.

[12]. Mills G L, Taylaur C E. The distribution and composition of serum lipoproteins in eighteen animals[J]. Comparative Biochemistry and Physiology Part B: Comparative Biochemistry, 1971, 40(2): 489-501.

[13]. Chapman M J, Goldstein S. Comparison of the serum low density lipoprotein and of its apoprotein in the pig, rhesus monkey and baboon with that in man[J]. Atherosclerosis, 1976, 25(2-3): 267-291.

[14]. Kwiterovich JR P O, Levy R I, Fredrickson D S. Neonatal diagnosis of familial type-II hyperlipoproteinaemia[J]. The Lancet, 1973, 301(7795): 118-122.

[15]. Goldstein L J, Brown S M. The low-density lipoprotein pathway and its relation to atherosclerosis[J]. Annual review of biochemistry, 1977, 46(1): 897-930.

[16]. http://www.nature.com/news/genetics-a-gene-of-rare-effect-1.12773

[17]. Brown M S, Goldstein J L. Lowering LDL: Not only how low, but how long?[J]. Science, 2006, 311(5768): 1721-1723.

[18]. Guyton J R, Bays H E, Grundy S M, et al. An assessment by the statin intolerance panel: 2014 update[J]. Journal of Clinical Lipidology, 2014, 8(3).

题图来源：123rf图库

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