妊娠期感染性疾病研究新进展（临床综述）

在抗生素问世之前，妊娠是肺炎链球菌性肺炎严重并发症的危险因素之一。美国亚特兰大疾控中心的

Athena P. Kourtis

博士等回顾并总结了妊娠期间感染性疾病易感性和严重程度增加的相关证据以及妊娠期间感染性疾病免疫学研究的新进展。

妊娠和感染性疾病的严重程度

与非妊娠女性相比，某些生物（如流感病毒、戊型肝炎病毒、单纯疱疹病毒、疟疾寄生虫）的感染会严重影响孕妇健康。由于某些生物引起球孢子菌病，麻疹，天花，水痘（表

1）的相关证据是有限的。因此，孕妇的诊断评估标准、入院标准和治疗可能都低于其他患者。

流感
感染流感病毒后，孕妇发生严重疾病的风险增加。妊娠期间，心肺适应性变化（如心率和每搏输出量增加，肺残气量减少）可能会导致低氧血症风险的增加，使疾病更为严重。

1918

年流感大流行期间，孕产妇死亡率为

27%（当流感合并肺炎时死亡率为

50%）。1957

大流行期间，近一半的死亡育龄女性是孕妇。2009

年

H1N1

流感大流行期间，与非妊娠女性和一般人群相比，孕妇患严重疾病的风险增加。

在美国，虽然孕妇仅占美国人口的

1%，但流感大流行造成死亡的

5%

都是孕妇。妊娠晚期疾病在流感大流行期间也会变得更为严重。2009

流感大流行期间，与妊娠早期的孕妇相比，妊娠晚期孕妇发生严重疾病的风险增加。

戊型肝炎病毒感染

感染戊型肝炎的孕妇病情严重，妊娠晚期死亡率高。在戊型肝炎病毒感染流行地区（印度，南洋，中东，和非洲），戊型肝炎病毒感染已成为母婴死亡的主要原因之一。但是，孕期死亡率增加的病理生理学基础还不是很清楚。

根据印度

1989-1996

年所有急性肝功能衰竭的病例综述，研究人员发现在

83

个育龄女性急性肝功能衰竭病例中，49

名女性为孕妇。其中

47

名孕妇的肝功能衰竭是由戊型肝炎病毒感染引起的，33

名孕妇处于妊娠晚期。另外，印度相关病例研究发现，33-43%

戊型肝炎病毒感染的孕妇会由于严重疾病或感染导致暴发性肝功能衰竭。

有研究发现，与普通人群（0.5-4%）相比，感染戊型肝炎病毒的孕妇病死率高达

15%-25%。在

220

名急性病毒性黄疸型肝炎孕妇中，感染戊型肝炎病毒的孕妇比未感染的孕妇更容易导致暴发性肝功能衰竭和死亡。

单纯疱疹病毒感染

感染原发性单纯疱疹病毒的孕妇发生传播和肝炎的风险增加，尤其在妊娠晚期。至今已报道

27

例妊娠期单纯疱疹病毒性肝炎。由于孕期相对的免疫抑制状态，孕妇成为单纯疱疹病毒传播的主要人群。

有研究发现，母婴感染单纯疱疹病毒的死亡率为

39%。然而，孕妇感染原发性单纯疱疹病毒发病率的相关数据是有限的。虽然孕妇和非妊娠女性的复发性生殖器疱疹临床特征相似，但妊娠期生殖器疱疹病毒感染的复发频率明显增加。

疟疾

恶性疟疾的严重性（或易感性）取决于与疟疾传播的强度和稳定性相关的免疫水平。在疟疾传播低或不稳定的地区，被感染的女性一般都会出现症状。如不及时治疗，患者可能会迅速出现并发症，并具有较高的病死率。

在

2004-2006

年印度

3

个地区的调查中，研究人员发现

23%

以上的孕产妇死亡是由疟疾导致的。疟疾已成为该地区孕妇死亡最常见的原因。同时，孕妇发生严重疟疾的风险是非妊娠女性的

3

倍。

在疟疾高传播的地区，大多数携带疟原虫的女性不会表现出症状。这些地区的女性很少在妊娠期出现严重或致命的疟疾。有症状的孕妇多数是第一次怀孕。这可能与恶性疟原虫易在胎盘内积累有关，尤其是抗原变异与硫酸软骨素

A

的相互作用。然而，在撒哈拉以南的非洲地区，疟疾导致的孕产妇死亡数可能被低估。孕期疟疾应是孕产妇并发症和死亡的重要直接原因之一。

球孢子菌病

有研究发现，妊娠是严重球孢子菌病发展的危险因素之一，特别是妊娠晚期和产后。每

10000

例妊娠有

7.7-11

例发生球孢子菌病。但是，近年球孢子菌病的发病率有所下降。

水痘

早期研究表明，妊娠（特别是妊娠晚期）是重症水痘的危险因素之一。1990

年

34

例水痘性肺炎报道发现，与非妊娠女性（11.4%）相比，孕妇的死亡率为

35%。Paryani 和

Arvin 报道水痘性肺炎发生率为

9%；在

43

名患有水痘的孕妇中，1

名孕妇发生死亡。

1965-1989

年

99

例成人水痘性肺炎研究发现，46

名患者为女性，其中

28

名为孕妇，21

名处于妊娠晚期。这些数据表明，水痘性肺炎的发生率在妊娠期有所增加。然而，该疾病导致的孕妇死亡率与一般人群相比并没有明显区别。但是，部分研究并不支持妊娠会增加水痘病情这一观点。

妊娠和感染性疾病的易感性

与孕期某些感染性疾病严重程度增加的有力证据相比，感染性疾病易感性的相关证据较少。孕期恶性疟原虫、单核球增多性李斯特菌等病菌易感性增加的证据是可靠的。但人类免疫缺陷病毒

1

型感染（表

1）的相关证据是有限的。

疟疾

孕妇感染疟疾（主要由于恶性疟原虫）可引起孕产妇贫血、低出生体重、早产。在疟疾稳定传播的地区（如撒哈拉以南的非洲），高达

25% 的孕妇发生急性感染，导致胎盘疟疾。其发生率明显高于非妊娠女性。

非洲和亚洲的相关研究发现，与

15-45

岁非妊娠女性相比，孕妇疟疾寄生虫血症的患病率较高。随着产次的增加，由于妊娠期寄生虫特异性表面抗原的表达，孕妇获得免疫力。这可能与疟疾易感性的下降有关。这种联系在疟疾高流行地区最为明显。另外，有限数据表明疟原虫感染在妊娠期更为严重。

李斯特菌病

李斯特菌（主要的食源性病原菌）可污染各种生冷的食物，如未煮过的肉和蔬菜、未灭菌的鲜牛奶和软质干酪。李斯特菌感染可能无症状或出现类似流感的症状。李斯特菌感染最常发生在妊娠晚期，妊娠早期很罕见。妊娠期严重感染也较罕见。

而李斯特菌可通过胎盘传染给胎儿。孕妇感染该病原菌可导致流产、死胎、早产或严重的新生儿疾病。2004-2009

年美国

10

个地区的

762

例李斯特菌病病例报告调查发现，17%

的患者为孕妇，尤其是西班牙女性。据估计，妊娠期李斯特菌引起的侵袭性疾病的发生率是普通人群的

13-100

倍以上。

妊娠期免疫学研究进展

妊娠期免疫学研究将有助于解释传染病严重程度和易感性的改变。妊娠期间，体内激素水平显著变化，影响多个器官系统。性激素和免疫系统之间的相互作用是复杂、多因素的。

雌二醇可加强人体的先天免疫、细胞免疫和体液免疫反应。一般，低雌二醇浓度可促进

CD4+ 1

型辅助性

T

细胞（Th1）反应和细胞免疫；高雌二醇浓度可促进

CD4+ 2

型辅助性

T

细胞（Th2）反应和体液免疫。

孕激素可抑制母体的免疫反应和调节

Th1/Th2

的平衡。妊娠晚期高浓度的雌激素和孕激素会导致可逆性的胸腺萎缩。免疫系统雌激素和孕激素的调节机制在体外已被广泛研究，但体内相关研究还很缺乏。

有证据表明，妊娠期先天免疫（吞噬细胞的活性，α-

防御素的表达，中性粒细胞、单核细胞和树突状细胞的数目）被维持或提高到一定水平。这种现象在妊娠中晚期更为明显。另一方面，妊娠期 CD3 + T

淋巴细胞（CD4 +

和

CD8 +）的数量减少。Th1

和

Th2

的反应也是如此。然而，妊娠期这方面的相关信息很有限。

部分细胞因子的水平在妊娠期也发生了变化：大多数孕妇干扰素γ、单核细胞趋化蛋白

-1

和嗜酸细胞活化趋化因子水平下降，而肿瘤坏死因子α、白细胞介素

-10

和粒细胞集落刺激因子水平升高。一般情况，炎性细胞因子水平下降，而介导吞噬细胞募集或活性的细胞因子水平升高。

目前，有几种理论被用来解释妊娠期免疫学的变化。最初，人们认为妊娠期全身性免疫抑制使胚胎不被母体作为同种异体抗原而被排斥。然而，通过构建小鼠妊娠模型，研究人员发现感染脉络丛脑膜炎病毒后，记忆性

T

细胞发育正常。这些与妊娠期全身性免疫抑制理论相矛盾。

最近，有理论提出妊娠期

Th1

向

Th2

细胞漂移学说。Th2

细胞刺激

B

淋巴细胞，促进抗体的生成，抑制细胞毒性

T

淋巴细胞的反应，降低细胞免疫的稳定性。人们假设妊娠期呼吸道病毒感染或自身抗原反应的改变是由

Th2

免疫转移引发的。这也就可以解释妊娠期某些传染病（如流感、球孢子菌病）严重程度增加的现象。

这些都进一步证明妊娠全身性免疫抑制的观点过于简单。因此，妊娠应被视为免疫调节状况，而不是免疫抑制状态。

妊娠晚期适应性免疫的减少与妊娠晚期所观察到的某些传染性疾病严重程度的增加相一致。CD4 +、CD8 +

和自然杀伤细胞数量和功能的下降影响抗病毒药、抗真菌药或抗寄生虫药的反应，导致有害微生物清除的延迟。然而，妊娠期先天免疫的增加可防止感染。这也就解释了传染病易感性增加的缺失。

此外，胎盘是一个活跃的免疫场所，能够与病原体相互作用并产生一定的反映。特殊病原体（如李斯特菌病、恶性疟原虫）的胎盘趋向性影响了妊娠期某些传染病的易感性和严重程度以及妊娠结局。

胎盘感染可导致炎细胞因子生产，激活母体免疫系统，引起胎盘损伤、流产或早产。尽管胎盘病毒感染触发的轻微炎症反应可能不会终止妊娠，但可能会导致长期神经发育的炎症性反应或其它后遗症。

未来发展方向

目前，孕妇感染性疾病易感性增加的证据相对不足。为充分解决这一问题，未来的研究需要注意非妊娠女性年龄匹配对照，长期前瞻性随访和大样本。

尽管非妊娠女性和孕妇的感染性疾病易感性没有明显区别，但是妊娠晚期免疫学改变可延迟病原体的清除，从而导致某些感染性疾病严重程度的增加。疾病严重程度的增加或许与妊娠期其他生理变化（如肺容量的降低、尿潴留和血流改变）有关。

有关妊娠期免疫学变化以及感染、妊娠、胎儿和胎盘之间的相互作用等诸多问题还没有被解决。促进病原体特异性免疫或免疫系统特殊部分（如某些细胞因子和调节性

T

细胞亚群的改变）的方法可为疾病提供新的预防和治疗途径。同时，干扰某些病原体和胎盘之间特殊相互作用的策略也作为疾病的预防或治疗的新方式。

表

1. 孕妇传染病易感性和严重程度的增加和相关临床指导

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