CAMS&北医三院

导读  

由于肠道菌群对肠道环境产生各种影响远端器官和途径的作用，因此被认为是成熟的内分泌器官。通过与雌激素、雄激素、胰岛素和其他激素的相互作用，微生物群在女性一生的生殖内分泌系统中起着重要作用。肠道菌群组成的失衡会导致多种疾病和状况，例如妊娠并发症、不良妊娠结局、多囊卵巢综合症（PCOS）、子宫内膜异位和癌症。但是，有关机制研究是有限的，应该将更多的精力集中在探索微生物-激素介导的疾病潜在原因和机制上，并提供新颖的治疗和预防策略。

论文ID

原名：The impact of the gut microbiota on the reproductive and metabolic endocrine system

译名：肠道菌群对生殖和代谢内分泌系统的影响

期刊：Gut Microbes

IF：7.74

发表时间：2021.3.15

通讯作者：庞艳莉，乔杰

通讯作者单位：中国医学科学院&北京大学第三医院

综述目录

前言  
 主要内容    1 雌激素与肠道微生物组的相互作用    2 高雄激素血症与肠道菌群之间的相互作用    3 肠道菌群及其在甲状腺疾病中的作用    4 肥胖会影响肠道菌群并降低生育能力    5 肠道微生物在胰岛素抵抗中的作用    6 微生物群与女性生殖道和胚胎发育有关    7 怀孕期间微生物群和宿主激素水平的变化    8 与肠道菌群有关的生殖内分泌疾病      8.1 PCOS      8.2 子宫内膜异位症      8.3女性生殖道疾病  结论与展望  

主要内容

6 微生物群与女性生殖道和胚胎发育有关肠道菌群及其产物可能影响整个胚胎发育，从配子的形成到受精、胎盘植入、流产、新生儿分娩以及代谢关键代谢程序和重新孕育所涉及的生命周期（ 图2 ）。据报道，存在于消化道中的许多细菌也存在于女性生殖道中，包括阴道、子宫内膜和胎盘。从功能上讲，微生物群是生殖道的关键物质，可以在疾病的多个部位受到干扰。

图2 肠道微生物群及其对女性生殖道、胚胎发育和妊娠的影响

肠道微生物的产物可以通过循环运输并影响女性的生殖道(例如，可能会引起肠道的紊乱、月经周期、生殖道疾病和子宫内膜异位症)、卵巢功能、胚胎发育以及母亲和胎儿的健康。肠道可以影响配子的形成、胚胎的发育和受精过程以及肠道菌群的改变可导致卵巢功能障碍，多囊卵巢综合征，不孕和不利的IVF结果。在孕妇中，肠道微生物群影响着胎盘、妊娠、新生儿的分娩、婴儿微生物群、活产率以及胎儿的生长、发育和存活。

阴道微生物是动态的，似乎受月经周期、优势菌群和性活动的影响。分娩早产的妇女表现出的脆性乳酸杆菌的阴道菌种水平显著降低，而羊膜念珠菌的阴道菌水平却明显升高，这与阴道液中的促炎细胞因子有关。一项研究分析包括对3201个样本的五项独立研究，结果表明，与足月分娩的妇女相比，早产妇女的微生物样本内差异存在显著差异。此外，在妊娠中期观察到差异，并且在不同种族背景下一致。孕妇的阴道微生物可以改变定居在新生儿肠道中的微生物群的组成。与经阴道分娩的后代相比，未接受剖宫产的后代中微生物群多样性、结构和组成明显降低。产前压力还与胎儿肠道转录组和生态位的变化以及成年肠道的变化有关，这些变化是由于成年后更多地暴露于压力下而引起的。最近，子宫内膜细菌种类的分子鉴定证实子宫腔不是无菌的。此外，子宫内膜群落也来自特定的大型菌落的定殖，大量的拟杆菌属和变形杆菌属与胃肠道有关。有几种不同的研究表明，子宫菌群的存在很可能反映了细菌或入侵者，并不有助于健康和体内平衡菌群的定植。进行体外受精（IVF）的患者子宫腔内细菌种类的存在对着床率和妊娠率具有负面影响。在受体子宫内膜中存在非以乳酸杆菌为主导的微生物群，与着床率、妊娠、持续妊娠和活产率的显著降低有关，但病原体及其干扰胚胎着床的机制仍不清楚。肠道微生物组及其代谢产物可能会在植入和胎盘植入过程中影响子宫内膜和子宫的免疫，这可能是局部微生物群互作的关系。例如，T细胞是人子宫内膜中免疫细胞的很大一部分，并且需要适当比例的子宫内膜内的Th1和Th2细胞来为植入做准备。肠道微生物组和代谢产物可提供免疫刺激信号并激活先天和下游适应性免疫反应，并且肠道微生物群受到破坏的小鼠的各种T细胞亚群的分化受到损害。因为T细胞大多在子宫内膜的深层定植，他们更可能在早期胎盘定植中起作用。建立和维持胎盘的完整性和功能对于胎儿的生长、发育和存活至关重要。胎盘是否有自己的定植菌群仍存在争议。最近的一份报告表明，在复杂和不复杂怀孕的大多数胎盘样本中，没有证据表明存在细菌。但是，在大约5％的孕妇中，临产前在胎盘中存在一种重要的病原体无乳链球菌。另一项研究表明，胎盘中微生物含量低但代谢丰富，并且胎盘微生物组的变异与产前感染的病史偏远有关，这可能对宫内感染和早产产生深远影响。根据最近的一项新生婴儿的胎粪研究，这是一个早发败血症出生体重极低的胎儿，与胎盘相关的菌群中，属大肠杆菌具有较高的丰度。在最近的一项研究中，血液中的SCFA能够从非胚芽母体的肠道菌群穿过胎盘进入发育中的胚胎。无菌（GF）母亲的胚胎中的胚胎胰岛素调节受到损害，成年期胰岛素水平显著升高，为母亲肠道环境对后代代谢水平的关键贡献提供了证据。子痫前期患者的细菌多样性降低，且有明显的营养不良。在子痫前期患者和小鼠的胎盘中，细菌总数融合杆菌属和炎性细胞因子水平显著增加，表明肠道微生物组是共生的，并导致疾病发生。肠道菌群失调可导致卵巢功能障碍，包括卵母细胞发育失调，发情周期破坏和排卵异常。果蝇肠道细菌的变化会影响其种系。去除肠道细菌可抑制卵子发生，加速后代中的母体到合子的转变，并揭示突变体中隐藏的表型变异，对卵子发生的主要影响与肠道缺乏醋杆菌属有关。抗生素阿莫西林可能会诱发肠道营养不良，并改变小鼠的发情周期，营养不良组的卵母细胞面积要比透明质层厚度增加的非营养不良小鼠的卵母细胞面积低。从患有卵巢疾病的妇女向小鼠进行粪便移植会导致卵巢功能障碍和生育能力受损，并用来自健康大鼠的乳杆菌和粪便菌群治疗PCOS大鼠会导致发情周期恢复，雄激素生物合成减少且卵巢形态正常。肥胖相关的肠道功能障碍是与代谢综合征相关的卵巢功能障碍发展的一个重要因素。肥胖会对卵巢功能和卵母细胞质量产生负面影响，肥胖妇女的减肥手术可以帮助使排卵正常化，提高受孕率和胎儿健康，减少妊娠并发症并改善代谢功能。所有这些改进可能是由于肠道微生物组成的变化。特定的卵母细胞标记物的转录和促炎信号电在肥胖小鼠卵巢显著更高，与瘦弱的小鼠卵巢相对。此外，肥胖小鼠的卵母细胞特异性转录本的相对卵巢丰度与盲肠微生物群组成之间存在正相关，这表明肥胖小鼠中的肠道微生物组可能有助于降低卵母细胞质量。卵泡液中的微生物组会影响IVF结果，并影响某些微生物的存在，尤其是乳酸杆菌属，与更好的胚胎质量、胚胎移植和怀孕率相关。最近的一份报告表明，正常受精卵母细胞的卵泡液中三甲胺N-氧化物（TMAO）及其肠道衍生的前体γ-丁甜菜碱的水平要低于那些没有卵母细胞的卵泡液。这些结果表明，微生物群可能在胚胎发育中起重要作用，并且依赖微生物群的代谢物可能会在将来成为重要的预测性生物标记。总体而言，肠道菌群与女性生殖道健康密切相关，未来这些研究的推动力将是确定可用于治疗性改善生殖内分泌疾病妇女生育能力的靶标。7 怀孕期间微生物群和宿主激素水平的变化肠道菌群的组成在妊娠的不同阶段有所变化，特别是在妊娠晚期。这些改变导致新陈代谢、免疫和激素变化的差异，这对于辅助健康的妊娠和胎儿发育是必要且非常有益的。相反，荷尔蒙水平的急剧变化，例如雌激素和孕激素，也会影响肠道功能和细菌组成，并伴有独特的炎症和免疫变化。例如，妊娠中与单核细胞增生性李斯特菌感染有关的问题部分是由于雌激素和孕激素水平升高，导致不良结局，包括早产或死产。孕酮是主要的妊娠激素，会影响几种细菌的含量，例如双歧杆菌属的相对丰度会增加；孕酮有助于孕妇的健康，也可能有助于有益菌向新生儿的传播。怀孕开始时肠道中的微生物多样性似乎与未怀孕的女性相似，并且随着妊娠的进行，与发炎状态相关的肠道细菌的数量也会增加。一个家族的高丰度瘤胃菌属在怀孕初期可能与代谢不良的健康有关，高丰度的家属毛螺、普雷沃式菌、拟杆菌与母体能量代谢有关。高丰度物种红蝽菌科和柯林斯属可作为糖代谢受损的标志。在孕晚期，变形杆菌和放线菌的丰富度，特别是肠杆菌科和链球菌属的丰度大大增加，肠道菌群可促进母亲的肥胖和胰岛素抵抗，因为它们促进能量储存并促进胎儿新陈代谢。此外，与孕早期相比，孕晚期的轻度炎症水平升高，口服葡萄糖耐量降低，这些疾病可以转移至GF小鼠。拟杆菌和葡萄球菌的相对丰度妊娠期间超重孕妇的血统较高。这两个属还与孕妇和胎儿中白色脂肪组织增生有关，表明肠道菌群可能调节母体和胎儿的全身能量代谢。肠道微生物组可能通过影响SCFA、炎性细胞因子、胆汁酸代谢和代谢激素来调节孕产妇代谢的稳定性，无论怀孕如何，都会导致糖尿病和肥胖症的发生。肠道微生物组的代谢产物，包括胆汁酸和SCFA，在影响胎儿的母体微生物代谢产物中具有独特的地位，因为它们可以穿透胎盘屏障，并且对于确保器官功能的发育，生长和免疫至关重要。超重或肥胖妇女的代谢激素水平（胰岛素、C肽、胰高血糖素、肠降血糖素和脂肪因子）和微生物组特征有所不同，这表明代谢激素参与了肠道微生物群在怀孕早期影响肠道菌群健康的过程。超重或肥胖的女性。的确，肠道菌群在妊娠糖尿病（GDM）的发展中起着重要作用，GDM妇女与健康孕妇之间的菌群差异与血糖水平有关。GDM孕妇患有肠道菌群失调，并且肠道在GDM的发展中起着重要作用。孕期孕酮和雌激素水平急剧上升，与免疫相关的变化非常明显，这些变化可能会影响微生物群。怀孕期间孕酮水平升高可抑制Th1反应的发展和促炎细胞因子（如IFN-γ）的产生，并促进Th2免疫反应，包括抗炎细胞因子（如IL-4，IL-5，和IL-10。另一方面，已证明母体微生物群会在免疫相关基因的表达和参与先天免疫的细胞数量方面影响后代的免疫系统，这对于预防后代的过敏性疾病可能具有重要意义。由于激素水平的改变，阴道微生物组在怀孕期间也发生了显著变化，乳酸菌的总体多样性下降，稳定性增强，丰度增加，但这些变化主要发生在怀孕初期。后期的社区类似于未怀孕的社区。怀孕早期的一些阴道群落与早产有关。怀孕期间的肥胖症和高血糖症会影响不良妊娠结局和婴儿早期肠道菌群建立的风险，从而影响母亲和后代的长期健康。最新的观点是，母体微生物群决定了后代的表型。在阴道分娩和母乳喂养期间，通过将母体微生物垂直转移到婴儿，婴儿肠道微生物组可能会受到母体微生物组的影响。在灵长类动物研究中，母亲的饮食在1岁时极大地改变了母亲及其后代的肠道微生物组，而HFD导致代谢紊乱的大坝的肠道类群显著变化。与对照的后代相比，GF母亲的后代对代谢综合征高度敏感，代谢综合征的特征是肥胖和葡萄糖耐受不良。在母亲中，微生物的殖民化对婴儿的早期生活至关重要，并且在建立和成熟发育途径中起着至关重要的作用。在小鼠模型中，母体微生物代谢产物驱动幼犬先天免疫系统的发育和肠上皮的成熟。简而言之，怀孕是育龄妇女重要且不断改变的生理时期，肠道微生物组在怀孕期间会发生显著变化。肠道的重建可能会改变母亲的内分泌，代谢和免疫系统的状态，这对于成功怀孕是必不可少的（图2）。8 与肠道菌群有关的生殖内分泌疾病8.1 PCOSPCOS是最常见的生殖内分泌和代谢疾病之一，表现为雄激素过多（多毛症和/或高雄激素血症）和卵巢功能障碍（无排卵、少排卵或多囊卵巢形态）的体征和症状。育龄妇女中PCOS的患病率为6％至20％。PCOS患者通常具有胰岛素抵抗、肥胖、轻度炎症和心血管危险因素。由于病因复杂且性质多样，PCOS的病因尚不清楚，但研究表明PCOS可能是一种复杂的多基因疾病，具有很强的表观遗传并受环境影响，包括饮食和其他生活方式的影响。最近的研究表明，肠道微生物在PCOS的病因中起着重要作用。在2012年，Pearce等人提出了一个假设，即不良饮食引起的肠道菌群紊乱会导致肠道粘膜通透性增加，将LPS释放到全身循环中，激活免疫系统并提高血清胰岛素水平，从而导致卵巢中雄激素的增加并干扰正常的卵泡发育。近年来，发表了许多阐明肠道菌群与PCOS之间关系的论文，为该病的发病机理和治疗方法提供了参考。以前的研究表明，与健康对照组相比，患有PCOS的女性的微生物群的β多样性显著降低，而PCOS患者的双歧杆菌显著增加。从患有PCOS或寻常型芽孢杆菌定殖的雌性受体小鼠中移植粪便菌群导致PCOS样小鼠，伴随着IL-22和GDCA的降低，表明肠道菌群-胆汁酸-白介素-22轴调节了PCOS。另一项研究表明，PCOS小鼠的肠道微生物组物种丰富度降低，系统发育多样性降低，并且PCOS小鼠的厚壁菌门水平显著高于对照小鼠。PCOS妇女的软壁菌门丰度明显低于健康妇女。此外，疣微菌科、瘤胃菌科降低，属于拟杆菌属和大肠杆菌/志贺氏杆菌属的革兰氏阴性菌在多囊卵巢综合征女性中显著增加，尤其是肥胖女性。在此条件下，革兰氏产生LPS阴性菌被证实在注射LPS的小鼠中诱发慢性炎症、肥胖和胰岛素抵抗。与对照组相比，多囊卵巢综合征患者血清素、胃饥饿素和PYY水平显著下降，这表明脑-肠轴的介质与多囊卵巢综合征有关。最近的一项研究表明，BMI匹配的正常青少年相比，患有PCOS的肥胖青少年的肠道微生物组发生了改变，这些改变包括降低的α多样性，这与更高的睾丸激素浓度密切相关。用来自健康大鼠的乳杆菌属和FMT治疗PCOS大鼠，可以改善发情周期和卵巢形态，并减少雄激素的生物合成，这表明改善肠道菌群的结构可以缓解PCOS的症状。在两项随机双盲的安慰剂对照试验中，补充益生菌治疗多囊卵巢综合征妇女对减肥、胰岛素抵抗、甘油三酯和VLDL胆固醇胆固醇浓度有良好的效果，益生菌还有助于提高总睾酮、SHBG和促炎细胞因子的产生。另一项临床试验发现，益生菌和硒的并用对女性的心理健康参数，血清总睾丸激素水平，多毛症以及炎症和氧化应激的生物标志物（如hs-CRP，总抗氧化能力和总谷胱甘肽）具有有益作用。与PCOS结合使用，表明益生菌可以调节PCOS妇女的炎症。二甲双胍是用于治疗2型糖尿病和胰岛素抵抗的最有效药物之一，并已显示可改善患有PCOS相关胰岛素抵抗的女性的生育能力。它可以帮助恢复月经周期，改善高雄激素血症和排卵，减少剖宫产的发生率，并限制早产。然而，通过二甲双胍有助于提高PCOS的确切机制尚不清楚，但肠道微生物可以发挥重要的作用。在最近的一项研究中，用二甲双胍治疗的PCOS小鼠模型与对照组和幽门螺杆菌相比，血浆和卵巢的炎症指标（包括TNF-α，IL-6和IL-17A）降低了二甲双胍治疗组的菌落组成。二甲双胍可以通过其抗炎特性和肠道菌群的调节来缓解PCOS，这或许有助于对该疾病进行潜在的临床治疗。这为PCOS的临床诊断和治疗提供了新的治疗策略。8.2 子宫内膜异位症子宫内膜异位症是指子宫腔外存在子宫内膜腺体和间质而引起的疾病。在这种情况下，营养不良会影响循环中的雌激素水平，而增加的雌激素水平会刺激异位子宫内膜异位灶的生长和炎症活动。子宫内膜异位被认为是典型的多因素疾病，可能由遗传、免疫和环境因素决定。由于肠道菌群会影响雌激素的代谢、炎症和体内稳态，因此最近的研究表明，肠道菌群可能与子宫内膜异位症的发生和发展密切相关。因为微生物群参与了雌激素循环的调节，所以肠道营养不良会增加循环雌激素的水平，这可能会明显刺激子宫内膜异位病变的发展和周期性出血。另一方面，子宫内膜异位症中许多免疫细胞亚型和炎性因子发生改变，腹膜液和血清中的炎性细胞因子水平也升高，这反映了肠道微生物组和肠道通透性的失调和改变。肠道菌群在系统性炎症反应和免疫细胞活化中起着重要作用，肠道菌群失衡被认为在子宫内膜异位症的发病机理中起着重要作用。一旦循环中的雌激素水平与肠道微生物组之间的平衡被破坏，雌激素暴露增加会刺激子宫内膜异位症的发展。子宫内膜异位症女性患肠炎的风险增加了50％，这表明肠道免疫过程与子宫内膜异位病变之间存在很强的相互作用。在子宫内膜异位症的小鼠模型中，厚壁菌和拟杆菌比值升高，双歧杆菌也增加了。在另一项研究中，与对照组相比，用广谱抗生素治疗的小鼠子宫内膜异位病变和炎症反应明显减少。子宫内膜异位症小鼠的粪便经口移植可恢复子宫内膜异位病灶的生长和炎症，表明肠道细菌可促进小鼠子宫内膜异位症的进展。子宫内膜异位症与乳酸菌浓度降低和革兰氏阴性菌增高以及恒河猴肠道炎症的患病率有关，但与这些作用相关的机制仍不清楚。最近的一项研究表明，患有3–4期子宫内膜异位症的女性和对照组之间的阴道、宫颈和肠道菌群组成相似，但是患有子宫内膜异位的患者的粪便中大肠杆菌/志贺氏菌较多。   综上所述，肠道菌群的病理变化与子宫内膜异位症的发生和发展之间可能存在直接的联系。因此，迫切需要探索子宫内膜异位症的复杂病理生理状况，为开发新的诊断和治疗策略奠定基础。8.3女性生殖道疾病    阴道微生物群通常在整个月经周期发生变化，微生物群的稳定性与排卵时的雌二醇峰值和黄体中期的孕酮升高有关。然而，阴道微生物群的改变可导致几种病理。BV是阴道微生物组的营养不良症，与严重的不良医疗后果有着密切的关系，包括不良妊娠结果，骨盆炎性疾病的风险增加以及对性传播感染的敏感性增加。BV的特点是有益乳杆菌含量低，并且许多细菌过度生长，包括加德纳氏菌、雷沃特氏菌、杆菌、瘦足菌以及梭菌类等。    已显示最普遍的阴道乳酸杆菌菌种定居在直肠，而阴道和直肠的结肠克隆化与BV的患病率最低相关。直肠是阴道乳酸菌的重要储存库，这些微生物在直肠中的定殖有助于维持与健康相关的阴道微生物群。此外，肠道菌群可通过雌激素组间接影响生殖器菌群。一项包括12项研究的荟萃分析（共2980名患者）表明，诊断为BV的IVF患者的输卵管因素不孕症明显比没有BV的患者更为普遍，并且BV与IVF患者的早期自然流产显著相关。益生菌促进乳杆菌定植，调节阴道pH值，荷尔蒙给药以及用抗生素消除病原菌可以改变宫颈阴道菌群，并对BV妇女产生有益影响。    有充分的证据表明，肠道-阴道相互作用在BV中起关键作用。面临的挑战是寻找能够调节宫颈阴道微环境中微生物种群的手段和策略。了解肠道菌群和阴道菌群之间的联系可能是女性生殖道疾病新疗法的目标。

结论和展望

总之，人类生命早期定植的肠道微生物群，是代谢活跃的“器官”，被认为是独特的动态生态系统，它负责人类的健康和一生中疾病的发展。类固醇和代谢激素在肠道稳态中起着至关重要的作用，而不良生物群落可能触发肠道屏障功能障碍并影响其他器官，从而导致慢性低度炎症、代谢紊乱和免疫功能障碍。从子宫到雌激素、雄激素、孕激素，胰岛素和其他激素共同调节着妇女的健康。尽管研究表明肠道菌群在女性生殖内分泌系统中起着至关重要的作用，但仍需要进一步的机理验证。未来广泛的功能研究将使用将肠道菌群用作某些疾病的生物标记，并且以特定和直接的方式调控肠道菌群将有助于推动这一领域的发展。通过使用益生菌或粪便移植，我们将能够治疗营养不良并预防疾病的发展。

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