新形势下清洁验证合规性思考（上）

不知道在实际工作中大家所在的公司是否都对清洁验证的周期做了明确的规定，反正我工作过的和接触过的公司都有这个规定，最初接触清洁验证的时候也曾困惑过，因为法规上没有清洁验证周期的明确规定，可是大家的验证报告上又都有这个规定，抱着法不责众的想法跟着大多数的观点我做的清洁验证方案中也做了规定，周期定为三年。为什么是三年不是两年、四年、五年呢，说实话没有依据，领导让我看着定的别太短就行，太短总得再验证太费事，可是我又不敢定太长，GMP认证才五年一次，定太长我自己都觉得不靠谱，所以我选择了三年。

清洁验证为什么到周期了要再验证呢？

再验证都有什么麻烦呢？

第一个问题对于很多人来说可能会有这样的答复：我也不知道为什么要再验证，文件说了到期了应该再验证，其实曾几何时我也是这么想的。后来我才知道文件中的规定是2010版GMP执行初期，大家唯恐对法规理解不准确所以普遍按照实施指南中的描述对公司管理文件进行的设定。初期大家都是在模仿，但是在后期数据完整性及合规性检查日益频繁来临时，大家才发现我有那么多的设备，都进行再验证我实际根本无法执行，所以就出现了一个两难的处境，不执行文件吧违规，执行文件吧验证太多根本不可能实际开展只能造假还是违规，真的是很难选择的问题。

第二个问题应该能引起很多人大吐苦水了，对于生产车间来说再验证就需要选择最难清洁品种连续生产三批，批次之间需要进行大清场、清场后还要做清洁保留时限，这个保留时限最少也是24小时，有的企业选择72小时，那就意味着生产完一批次需要至少定产1到3天才可以生产下批次，导致生产进度；对于QC来说需要增加很多的额外含量检测样品、微生物检测样品工作量增加很多；对于企业来说无论是生产周期延长、增加额外检验最终都是导致成本的上涨；当然还有另外一个问题就是为了折中很多企业选择验证造假。

说了这么多主要是为以下几个问题做铺垫：

1.清洁验证到底是为了证明什么？

2.清洁验证开展对象都有哪些设备？

3.清洁验证项目与设备的关系？

4.清洁保留时限到底是为了证明什么？

5.大清场和小清场的关系？

01清洁验证到底是为了证明什么？

个人觉得只有明白了这个问题，才能够去研究清洁验证到期后是否需要再验证，怎么验证等问题。我们先来探讨下第一个问题,了解法规要求前先说点题外话，这里需要特别提示实施指南不是法规，实施指南只是行业参考，在具备条件的情况下可以多的参考实施指南，如果不具备条件生搬硬套那就是自掘坟墓，搬起石头砸自己的脚。这就比如说有一对邻居，一家生活条件富裕、一家生活一般，富裕人家为了孩子能够更健康给孩子买了很多营养品补充，孩子吃了后身体健硕；生活条件一般的邻居看到后也想效仿，于是也给孩子买营养品，可是时间长了他们才发现这个营养品他们根本没办法持久消费，迫于脸面他们选择给孩子买了更廉价的营养品，可是吃了廉价的营养品后孩子并没有达到预期效果，于是他们陷入了迷茫，好的营养品买不起，次的营养品没效果不知道该如何抉择来维持孩子的身体健康。殊不知从来没有人说过不吃营养品孩子就会不健康，例子可能有不恰到之处，但是希望可以带来启示。 我们先看下法规的相关要求：

第八十四条 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。

第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

附录11 第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。

从法规的描述中我们不难看出，其实清洁验证的真正目的是证明我们所采用的清洁方法是有效的，那么如何证明有效性呢，用这种方法去清洁我们的设备。如果最终结果符合预期要求，那就说明这种方法对于某个或某些设备有效，换言之这个或这些设备就属于这个清洁方法的范畴。说到这了我们在回头看看我们开始时候的问题，每次准备清洁验证到期时我们的清洁方法是否发生变化、设备是否发生变化、操作人员是否变化、生产品种范围、生产环境等等，如果没有我们再次进行清洁验证又是为了去证明什么，是去证明我还是我吗，不好意思现在派出所都不愿意去给你证明这个事。对于验证我们应该抛开浮躁不安的心，平心静气的寻找自我，只有自己真的想明白了，别人才会信服。

02清洁验证开展对象都有哪些设备？

附录11 第三十八条为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。

附录11第四十五条 当……最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。

从法规的描述中我们可以得知与药品直接接触的设备是必须要进行清洁验证的，其次是同型设备不需要逐个进行清洁验证，例如颗粒分装时我有分装机12台，设备构造、工作原理、材质及配件等都相同那么我就可以选择其中一台进行清洁验证，这样可以有效的减少验证取样量和检验工作量。

这里需要特别注意的是法规说的是同型设备而非同型号，现代汉语解析中：

型：铸造器物用的模子。

型号：〖model〗指机械等的性能、规格、大小。

从这里我们可以看出法规中说的是工作原理及功能相同或类似的设备，而绝非是一模一样的设备，例如我又两个提取罐一个8T一个3T我认为是同型设备、我又一台双效浓缩器和一台三效浓缩器我也认为是同型设备，我只要选择其中更具代表性的设备来对清洁方法有效性进行确认即可，无需逐个设备进行，这样在工业化生产过程中我们可以更好的节省生产成本，用更有限的资源去创造更多的价值，减少这些可规避的资源浪费。

03清洁验证项目与设备的关系？

GMP第138条和附录11第2条中都提到了确认和验证的范围和程度应根据风险评估结果来确定，最初时对于这个条款我的第一印象是这就是一句所谓的官话、一个口号，为了更好的和国际接轨。但是当被无休止的清洁验证、清洁再验证困惑时我又好像读懂了这句话的真正含义，法规中只是确定了需要验证设备的范围，但是并没有说所有的设备都需要用含量测定这种定量的方法来证明清洁方法的有效性。实际工作中我们可以基于设备生产方式的不同、与物料接触方式的不同、接触物料种类的不同、生产环境的不同等对设备进行评分，不同的分数对应这不同的风险层级，不同的风险层级对应着不同的响应措施，例如在实际生产过程中我们可以简单的将物料与设备的接触方式划分为物理和非物理两种，所谓的物理就是单纯的机械接触，不存在额外的因素；而非物理接触则包括了加热、高速搅拌、酸碱及有机的溶剂介入等方式；如简单的物理接触时的混合、胶囊剂铝塑生产等因接触方式的简单性我们可以进行简单的定性方法检测；而像提取、浓缩、湿法制粒、压片等生产因接触方式的相对复杂性我们就需要有针对性的开展定量的残留检测；最后对于特殊种类产品的生产设备及接触方式很复杂的设备则需要在定量检测的基础上增加半致死量、细菌内毒素及临床数据的综合考虑去进行评估。

具体明细如下表：

评定标准分值表

 接触方式

等级

描述

对应分值

1

物理接触如：中药材切制、饮片混合

1

2

较复杂非物理接触：加热、加压、冷藏等

2

3

复杂非物理接触：真空加热、高速混合剪切、酸碱及有机溶剂介入、高温萃取等

3

 物料溶解性

等级

描述

对应分值

1

极易溶解：在清洁剂中可以任意比例溶解

1

2

易溶解：在清洁剂中可以适当比例溶解

2

3

不易溶解：在清洁剂中溶解很少悬浮存在或需要改变清洁剂温度、限定PH等

3

物料性质

等级

描述

对应分值

1

极易清洁物料：以固体形式存在，如中药饮片等

1

2

易清洁：

以固体形式存在且溶于清洁剂

以非固体形式存粘度及密度很低

2

3

不易清洁：以非固体形式存粘度及密度较高，

3

溶剂种类

等级

描述

对应分值

1

安全无毒性：如饮用水、纯化水、注射用水等

1

2

ICHQ3 中三类溶剂：如乙醇

2

3

ICHQ3 中一、二类溶剂

3

杂质：残留溶剂的指导原则ICH Q3C(R6)

等级判定标准

①每项评定内容如无法准确判定等级，给予分值时应以患者安全为导向选择高分值评定；

②如单个或个别项目出现最高等级，整体得分风险等级不高应根据实际情况评估需开展哪一种清洁验证；

③如评定标准项目对设备不适用，用“－”表示；

④是否需要开展微生物项目清洁验证取决于设备所处生产环境；

⑤专设设备无需开展残留检测；

⑥物料存在较大毒性时应开展最高级别验证措施；

风险评

估得分

风险

等级

对应措施

验证项目

≦3

A

可接受但需要开展清洁方法验证

微生物

定性残留检测

4－18

B

可接受但需要开展清洁方法验证

微生物

定量残留检测

≧19

C

通常不可接受，需要开展深入的清洁方法验证

微生物

半致死量

毒理试验数据或毒理学文献资料的评估

细菌内毒素污染

总结

选择何种形式去进行清洁验证的前提是你所生产的药品是哪一种风险的，如果是一个饮片生产企业其实有不少设备个人觉得都不用验证，就像中药材的切制、混合等，品种的风险等级直接决定着残留情况对患者安全性的威胁，这些都应该是风险评估时需要考虑的因素。以上内容仅供参考，希望可以给阅读者带来更多的思考方向。

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