指南推荐｜2022年美国肝病学会实践指南：药物、草药和膳食补充剂诱导的肝损伤

随着药物和草药和膳食补充剂(HDS)等广泛使用，社会各方对药物性肝损伤(DILI)关注度逐年凸显。尽管大部分DILI患者停用导致肝损伤的药物后可恢复，但仍有＞10%的患者进展为慢性肝损伤、急性肝衰竭(ALF)，甚则死亡。此外，DILI也是药物研发及其上市后采取监管措施的主要原因。

针对上述问题，美国肝病学会(AASLD)于2022年7月起草发布“药物、HDS诱导的肝损伤实践指南”(以下简称《指南》)。本《指南》在形式及内容上不同于以往其他学会组织发布的DILI指南，主要体现在以下几方面：(1)更加基于循证证据作出临床诊疗推荐，该《指南》基于专家小组对既往文献分析和专家经验形成的共识性意见，提出指导性声明；(2)所指导内容综合性更强，覆盖范围更广，不仅在既往DILI指南的基础上对特异质型DILI进行全方位综述分析，还对固有型肝损伤[主要是对乙酰氨基酚(APAP)相关肝毒性]及间接型肝损伤的发病机制、临床特征及预后等临床问题进行了论述；(3)明确提出DILI临床诊断中生化显著异常的定义，尤其对判定有基础肝病患者发生DILI的生化异常作出特殊说明及建议；(4)梳理了目前常用的DILI因果关系评估方法[如Roussel-Uclaf因果关系评分法(RUCAM)、结构化专家意见流程法(SEOP)]及衍生的新方法[如RECAM法]，并客观介绍其各自适用范围及局限性；(5)系统总结了HDS相关肝损伤的易感因素[如人类白细胞抗原(HLA)基因遗传多态性等]，参考采纳了中国学者关于何首乌肝损伤易感基因HLA-B*35∶01的研究成果，并作为指导性声明予以推荐。

本《指南》基于观察性研究及流行病学数据，以相关病例系列报道或DILI登记研究结果为依据，通过专家组意见与共识就DILI的临床表型、实验室信息及组织学特征提供指导性建议以及针对患者的临床管理建议。

1DILI分类

DILI在机制上可分为固有(直接)肝毒性、特异质肝毒性和间接肝毒性三类。直接肝毒性药物以对APAP为代表，常呈剂量依赖性，具有可预测性。特异质肝毒性药物比较少见，常呈非剂量依赖性，具有不可预测性。间接肝毒性药物同样不依赖给药剂量，可有数周到数月不等的潜伏期，代表药物包括免疫检查点抑制剂等。

指导性声明：

(1) 在评估可疑DILI时，临床医生应该熟悉药物肝毒性的3种主要类型。

(2) 直接肝毒性药物(如APAP)一旦超过阈值剂量或持续使用时间，可导致几乎所有暴露个体的肝损伤。

(3) 特异质型DILI在很大程度上不依赖于药物剂量和持续使用时间，具有发生率低、药物潜伏期长短不一、临床和组织学特征多样的特点。

(4) 特异质型DILI是由宿主对药物和/或代谢物的异常适应性免疫应答所致。

(5) 间接肝毒性DILI通常与药物剂量无关，药物对肝脏和/或宿主免疫系统生物学作用可导致多种多样的潜伏期和临床表现。

2特异质型DILI

特异质型DILI并不常见，其发生率因DILI定义方法的不同而不同。尽管导致特异质型DILI药物数量众多，但其中一部分种类药物发生DILI的频率明显高于其他种类药物。此外，不同国家不同地域的DILI涉及药物也有所不同。机体发生特异质型DILI的风险因素与多种因素有关，包括机体因素、药物和环境因素等。

指导性声明：

(6) 对于特异质型DILI年发生率的评估，在普通人群中较低(14~19/100 000)，但在基于电子病例记录数据的暴露研究中较高(33~40/100 000)。

(7) 全球DILI病例最常涉及的药物有抗生素、中枢神经系统药物和抗炎药物。然而，HDS导致肝损伤在一些亚洲国家最常见，在西方国家也越来越多。

(8) 药物的日常剂量、亲脂性和肝脏代谢能力均可影响DILI发生的风险。

(9) 尚虽无充分数据证实年龄、性别、人种和种族是DILI易感性的可靠风险因素。但事实上部分药物(如阿莫西林-克拉维酸、异烟肼)更可能导致老年人群发生DILI，部分药物(丙戊酸盐、米诺环素)更常见于儿童DILI。

(10) 肥胖和糖尿病等基础疾病与特定药物的DILI发生率和严重程度相关。但饮酒、吸烟和日常饮食与DILI易感性的关系尚不明确。

(11) 具有基础肝病的患者应用特定药物(如甲氨蝶呤、抗结核药)时肝损伤的风险增加。同时，这些患者发生DILI时不良预后风险增高。

(12) PTPN22多态性是与多种药物及主要种族人均有相关性的遗传风险因素。HLA等位基因多样性与个别药物易感性增加相关，但HLA检测在DILI诊断中的临床效用尚待确定。

3DILI的诊断方法

DILI临床诊断为排他性诊断，依赖于详细用药史采集和其他肝损伤因素的排除(图 1)。发病时实验室指标包括AST、ALT、ALP、TBil、DBil和INR。尽管DILI可出现低水平的肝功能异常，但其中约20%是由于非酒精性脂肪性肝病、酒精和其他常见原因出现轻度肝功能异常。详细的用药史采集对于诊断DILI十分重要。尽管DILI常见于服用口服药的患者，但也要重视静脉药物的暴露，如单克隆抗体可能导致DILI发生。特异质型DILI应根据R值[R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)]进行分类，包括肝细胞损伤型(R值≥5)，混合型(2＜R值＜5)和胆汁淤积型(R值≤2)，这有助于指导评估肝损伤的其他原因。

图1  DILI诊断流程图

所有怀疑DILI的患者均应筛查病毒性肝炎，包括甲型肝炎(IgM)、乙型肝炎(表面抗原和核心抗体IgM)和丙型肝炎(HCV RNA)。急性戊型肝炎的表现与DILI相似，尤其是基因3型HEV感染在发达国家的病例报道逐渐增多。此外，所有怀疑DILI的患者还应该筛查自身免疫性肝炎(AIH)、代谢性肝病。某些药物与特定实验室指标及组织学表现相关，如自身免疫样的肝炎、肉芽肿样的肝炎、胆管消失综合征或者肝窦阻塞综合征。停药后肝功能的改善对于DILI诊断十分重要，停药后肝功能恢复正常有助于明确药物与肝损伤的关系。

指导性声明：

(13) 符合以下任意1项可定义为临床生化显著异常的DILI：①2次不同标本化验血清AST或ALT＞5×ULN，或ALP＞2×ULN(或者基线是异常值时则为治疗前基线数值)；②血清总TBil＞2.5 mg/dL，同时伴有AST、ALT或ALP升高；③INR＞1.5，同时伴有AST、ALT或ALP升高。

(14) 大多数肝毒性药物在用药6个月内发生，但偶见长潜伏期或停药后出现肝损伤的情况(如阿莫西林-克拉维酸)。因此，对疑似DILI患者的评估应包括发病前180 d内的详细药物和HDS用药史。

(15) 特异质型DILI应根据R值[R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)]进行分类，包括肝细胞损伤型(R值≥5)，混合型(2＜R值＜5)和胆汁淤积型(R值≤2)，有助于指导评估肝损伤的其他原因。

(16) 所有DILI诊断均需要排除其他导致肝损伤的原因，包括病毒性肝炎、代谢性肝病、自身免疫性肝炎和胆道胰腺疾病。

(17) 某些药物与特定实验室指标和组织学表现相关，这些特征可能有助于药物与DILI因果关系评估。

(18) 推荐访问LiverTox网站，了解已发表文献记载的可导致肝损伤的1000余种处方药和60余种HDS。  

4疑似DILI的肝活检、DILI严重程度及预后

肝活检虽不是DILI诊断的必需条件，但可以帮助排除其他原因引起的肝损伤，从而增加临床DILI诊断的可信度。肝活检的首要步骤是评估肝损伤类型，有1/3~1/2的DILI患者为急性肝细胞损伤伴肝组织炎症坏死，同时有急性或慢性肝炎，伴或不伴胆汁淤积。肝活检病理区分典型AIH和药物诱导AIH非常有难度。

免疫检查点抑制剂导致的DILI报道不断增多，其最显著的肝活检组织学特征是肝细胞损伤，约70%表现为肝小叶炎症，20%可见肝小叶坏死。伴有胆汁淤积DILI的组织学类型包括急性胆汁淤积、慢性胆汁淤积及急性淤胆性肝炎。当胆管消失超过50%时可诊断胆管消失综合征。肝活检对于DILI预后判断也非常有帮助。

指导性声明：

(19) 特异质型DILI的诊断不依赖肝活检，但肝活检有助于严重或迁延及病因不明病例的诊断，对于轻度或自限性病例非必需行肝活检。

(20) 肝活检可依据特定的组织学特征帮助确定肝毒性药物，并可排除其他肝脏疾病。

(21) DILI患者具有多种组织学表现，特定的药物可能与多种组织病理学特征相关。

(22) DILI肝活检病理特征提示嗜酸性粒细胞和肉芽肿与预后良好相关，而坏死或纤维化与预后不良结局相关。

(23) DILI肝活检有助于明确肝损伤机制，如非阿尿苷对线粒体的损害导致肝细胞小泡脂肪变性和坏死。

5DILI因果关系评估

因果关系评估方法用于确定某一药物或HDS导致肝损伤的可能性，通过回顾药物或HDS暴露时间、实验室指标及临床特征，并排除其他更常见的肝损伤病因来完成。结构化因果关系评估工具实用性强，易操作，如RUCAM、Maria-Victorino Clinical Diagnostic Scale评分法、DDW-J评分法、RECAM等；美国药源性肝损伤网络(DILIN)所设计的SEOP对评价DILI因果关系的效能等同于RUCAM，且其优势还包括能较好地解释非典型DILI病例、整合DILI临床特征与已发表文献的肝组织学关系等。

然而，上述方法在DILI因果关系评估中仍存在很大挑战和局限性。DILI联合用药、HDS成分复杂等因素容易影响因果关系评估的准确性。结构化因果关系量表不适用于判定慢性DILI或者基础肝病患者发生DILI的因果关系。SEOP适用于典型及非典型DILI的因果关系评估，但其对专家组成员的专业技术需求影响了该方法的推广。

指导性声明：

(24) 目前常用的因果关系评估方法有3种，且每种方法均存在其自身优点及局限性。

(25) 结构化因果关系的评估信息包括药物剂量、持续时间、疑似药物与其他伴随药物或HDS使用的时间、实验室指标、影像学和组织学结果等信息，并排除肝损伤的其他竞争性原因。

(26) DILIN开发的半定量专家意见因果关系评价评分较多地用于临床实践及前瞻性研究中，但对专业技术的需求限制了该方法的推广。

(27) 与原有RUCAM相比，更新的RUCAM改进了用户说明，使其诊断评估更加完整，但仍保留了年龄、酒精和妊娠等评估价值不明确的风险因素。

(28) RECAM是一种新开发的计算机化因果关系评估工具，可能比RUCAM更具有可重复性和可靠性，但还需要进一步的验证研究。

(29) 在临床实践中很少特意进行疑似药物再激发试验，但该试验的使用可能在因果关系评估中是有用的。

6HDS相关肝毒性

HDS在世界各地的日常生活中被广泛使用，其肝脏不良事件(肝损伤甚至ALF)被频繁地报道，引起了医学界、患者及监管者的高度关注。然而，HDS相关肝损伤的诊断及其因果关系评估容易被HDS产品自身特有的几个因素所混淆。首先，混伪劣品、产品标签上未列出的成分(包括植物成分，如：植物某一部分、其他草药；非植物成分，如：化学成分、杀虫剂、重金属)均会增加肝损伤的风险；其次，HDS产品批次之间可能存在差异，这与草药在不同生长条件影响下HDS部分成分随着时间推移而变化有关；此外，这些广泛使用的HDS产品常被定义为非处方药物，缺乏严格的药品监管措施，这使其肝损伤风险容易被忽视。

由于上述影响因素使HDS肝损伤风险防控难度显著增加，因此，发现HDS肝损伤风险信号、探索其特征毒性模式则极为重要。来自中国学者的研究发现，HLA-B*35∶01等位基因与中国人群摄入何首乌引起的肝损伤有关。随后，美国DILIN研究提示，HLA-B*35∶01也与美国白种人群服用绿茶提取物引起的肝损伤有关。HLA-B*35∶01与2种HDS肝损伤风险的相关性在《指南》中指导性声明里均予以了推荐。

指导性声明：

(30) HDS经美国和其他国家的安全标准许可，在世界范围内普遍被使用，但由于HDS产品通常不被纳入药品监管，可能存在不准确的标签说明、伪品和污染的可能性。

(31) 一些特定的HDS产品可能引起不同的临床、实验室及组织学表型的严重肝毒性。

(32) HLA基因多态性和某一HDS产品的使用方式，均可能会影响个别患者发生HDS相关肝损伤的可能性。

(33) HLA-B*35:01与高加索白种人群中绿茶提取物肝毒性以及亚洲人群中何首乌肝毒性均相关。

7特异质型DILI的自然史及管理

特异质型DILI以急性肝损伤为主，尽管大多数DILI患者可完全康复且无后遗症，但是仍有少数患者发生肝脏不良结局，须格外警惕。特异质型DILI的治疗尚未有新的突破，仍以停药为主要干预原则，可配合其他一些支持治疗。若DILI引发ALF，可考虑予以短疗程静脉注射N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗。快速减量的短疗程皮质类固醇以及熊去氧胆酸可能对DILI患者病情恢复有效，但仍需要更多研究予以验证。

指导性声明：

(34) 大部分患有特异质型DILI的成人和儿童表现为急性肝损伤表型，这种表型可能有症状，也可能没有症状，但通常在发病6个月内恢复，其中80%可治愈的患者没有长期后遗症。

(35) 在注册研究中，10%的特异质型DILI患者存在不良肝脏结局的风险，包括ALF、肝移植和发病后6个月内死亡。

(36) 由于特异质型DILI相关ALF患者的自发生存率可能性低至25%，故推荐这些患者及早转移至肝移植中心。

(37) 10%~20%的DILI患者中观察到慢性肝损伤持续超过6~12个月，在胆汁淤积型DILI患者中更为常见。

(38) 就诊时胆红素和INR较高、血清Alb较低的DILI患者不良结局风险增加，也包括那些肝活检显示重度坏死和纤维化的患者及有合并症和基础肝病的患者。

(39) 停用可疑药物，同时采取止吐药、止痒药和补液等支持性治疗是特异质型DILI的主要治疗方案。

(40) 短疗程静脉注射NAC可能对患DILI相关ALF的成人住院患者有益，但该疗法不推荐用于儿童患者。

(41) 糖皮质激素给药1~3个月可能对部分特异质型DILI患者有益，包括存在严重超敏反应、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和系统症状及肝活检显示自身免疫特征的患者。尽管如此，由于缺乏临床对照试验，激素的最佳剂量和持续时间尚不清楚。

(42) 熊去氧胆酸不是DILI患者的既定治疗方法，但推测给药是安全的。

(43) 去纤苷是一种促进纤溶的药物，获批用于接受造血细胞移植且伴有中度至重度肝窦阻塞综合征的成人和儿童患者。

(44) 通常，可疑药物的再激发试验应该避免，除非预期获益高于该药物导致的严重或危及生命的情况。

8APAP肝毒性

APAP是一种运用广泛的非处方止痛药，而APAP使用过量所产生的肝毒性无时无刻不在影响着北美人民的健康生活，甚至引发ALF以导致死亡。因此，APAP肝毒性的定义、流行病学史、临床管理及预后问题首次以临床实践指南的形式予以建议，可对有效防控APAP肝毒性风险提供重要参考。

指导性声明：

(45) APAP是一种剂量依赖性肝毒性药物，当24 h内摄入超过4 g或在数天内过量摄入时，可导致急性小叶性肝损伤。

(46) APAP使用过量是美国成人发生ALF的主要原因。

(47) APAP肝毒性的诊断依赖于过量摄入APAP的病史、摄入后单个时间点血清APAP检测水平升高，以及排除其他急性肝细胞损伤的竞争性原因。

(48) 所有在单个时间点摄入APAP过量后4 h内就诊的患者均应给予洗胃和活性炭处理。

(49) 如果在摄入后12 h内静脉注射或口服NAC几乎可完全预防肝损伤，但针对就诊较晚的患者也可推荐。

(50) APAP相关ALF的预后与肝性脑病、凝血功能障碍和酸中毒的程度有关。

9临床实践中DILI的早期监测

及早发现肝损伤风险信号是预防临床生化显著异常DILI事件发生的关键。在患者用药过程中，应重点参考其药品说明书，在此基础上对肝毒性相关临床症状及实验室指标予以常规监测。此外，针对服用可能引起肝毒性药物或者有基础肝病的人群，应强化药物肝毒性监测频率，必要时及时中断用药。

指导性声明：

(51) 对患者宣教进行DILI早期监测是向医生报告异常症状的最佳方法，同时对某些高风险药物(如：免疫检查点抑制剂、异烟肼和甲氨蝶呤)可进行前瞻性临床和实验室监测。

(52) 鼓励所有执业医师通过MedWatch系统(https://www.fda.gov/safety/medwatch)向FDA报告疑似DILI病例。

(53) 使用异烟肼等药物被观察到：即使继续用药的情况下，也可出现血清肝酶一过性升高的自限性表现，推测是由于代谢和免疫的适应性所致。

(54) FDA和LiverTox网站有着药物肝毒性信息的丰富资源，并可提供在线访问的信息性相关文件和监测建议，包括药物标签和药品说明书。

(55) 根据现有的背景信息，关于肝毒性监测的推荐意见仍存在很大差异，但通常情况下，应用常识和/或咨询专家都是必要的。

(56) 建议监测异烟肼肝毒性，应包括宣教患者报告提示肝炎的新发症状。每月实验室监测未被证实可降低临床生化显著异常肝损伤的发生率，反而可能导致许多患者过早地终止治疗。尽管如此，许多专业协会建议对高危个体进行基线和治疗期间实验室指标监测。

(57) 建议将每年测量1次肝弹性成像作为一种非侵入性监测方法，对类似甲氨蝶呤等倾向于引起无症状性纤维化药物肝毒性的患者进行监测，但此法可能不适用于大多数其他导致DILI的药物。

(58) 建议对所有开始他汀类药物治疗的患者给药前行肝生化检查。但是，不建议在常规治疗期间行肝生化学指标监测，因为无论是否伴有肝病，该人群的肝毒性风险均较低。

(59) 已知患有代偿性慢性肝病和肝硬化的患者可以并且应该根据临床指征接受他汀类药物治疗。然而，失代偿性肝硬化患者应根据风险与获益的评估个体化使用他汀类药物。

(60) 在给药前和治疗期间进行实验室监测是肿瘤患者接受免疫检查点抑制剂的标准护理，应根据肝损伤的严重程度采取一系列步骤，包括暂停给药、加强实验室监测和使用皮质类固醇。

10总结和展望

迄今，DILI是肝病及药物安全性研究领域的热点和难点，筛查诊断和预后生物标志物、开发准确且可靠的因果关系评估工具及DILI的流行病学研究仍是其未来研究方向，以进一步探索DILI的分子发病机制，降低其发病率和死亡率，确定干预的治疗靶点。

指导性声明：

(61) 目前可用的肝损伤血清标志物如血清AST、ALT和ALP水平对早期监测DILI的敏感性或特异性尚不足。

(62) 进一步的DILI研究受阻于缺乏客观、可靠的实验室检测方法来确认某种药物是否为正确的疑似药物。

(63) 目前，开发中的DILI生物标志物正致力于改善DILI诊断和预后，并为DILI发病机理提供深入的机制分析。

(64) 世界各地的DILI注册机构应使用标准化的方法和协议，用于临床和生物样本收集与因果关系评估，以促进DILI流行病学、结局和治疗的研究。

引证本文

景婧, 何婷婷, 柏兆方, 王伽伯, 王睿林, 肖小河. 《2022年美国肝病学会实践指南：药物、草药和膳食补充剂诱导的肝损伤》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(10): 2219-2223.

本文编辑：邢翔宇

公众号编辑：邢翔宇

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