丁慧鑫教授：结直肠癌术后要检测MSI/MMR和CTC吗？

结直肠癌（CRC）是全世界癌症相关死亡最常见原因之一。基于分子检测结果的精准治疗方案，也越来越受到临床医生和患者的青睐。分子检测为肿瘤医学提供了一种个性化的诊疗方法，并可能有助于患者在当前批准的治疗方案已经进展的情况下探索进一步的治疗选择。

针对分子检测在结直肠癌中的意义，小编整理了几个问题：1.II期结直肠癌患者根治术后需要进行MSI/MMR检测吗？2.当MSI与MMR检测结果不一致时，该如何处理？3.基因检测可指导结直肠癌患者化疗用药吗？4.结直肠癌患者进行循环肿瘤细胞检测有哪些临床意义？5.疑似遗传性结直肠癌患者仅需关注Lynch综合征吗？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了松原吉林油田医院肿瘤中心副主任——丁慧鑫教授，针对上述问题做了简要解答。

丁慧鑫 教授

松原吉林油田医院肿瘤中心副主任

吉林医药学院副教授

吉林省医学会第三届放射肿瘤治疗专科分会委员

吉林省医师协会第一届肿瘤放疗医师分会委员

吉林省抗癌协会第四届放射治疗专业委员会委员

北京医学奖励基金会肿瘤多学科诊疗专家委员会委员

中国民族医药学会血液学分会理事

中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员

吉林省老年学学会老年肿瘤学专业委员会青年专家委员

松原市医学会肿瘤专科分会常务委员

吉林省研究型医院学会肿瘤放射治疗专业委员会常务委员

吉林省研究型医院泌尿生殖系肿瘤专业委员会委员

绘真：1.II期结直肠癌患者根治术后需要进行MSI/MMR检测吗？

丁慧鑫教授：

DNA错配修复（MMR）功能如果出现异常的时侯，微卫星出现的复制错误得不到纠正并且出现不断累积，使得微卫星序列长度或者是碱基组成发生改变，称为微卫星不稳定性（MSI），同时导致基因组呈现高度的突变表型。MSI根据它的程度可分为3类，包括：微卫星高度不稳定性（MSI-H）、微卫星低度不稳定性（MSI-L）和微卫星稳定性（MSS）。多项研究显示，具有MSI-H/dMMR表型的II/III期结直肠癌患者不能从5-FU单药辅助化疗中获益，而且II期MSI-H/dMMR患者接受5-FU单药辅助化疗，生存期反而会缩短。所以指南和专家共识均指出，MSI-H/dMMR的II期结直肠癌患者，一般预后较好，且不能从氟尿嘧啶类单药的辅助化疗中获益。因此，建议II期患者术后常规进行MSI/MMR检测。此外，MSI状态和MMR蛋白表达是转移性结直肠癌接受免疫检查点抑制剂治疗的一个预测性生物标志物。有研究显示，最终数据表明，相比于化疗，一线使用帕博利珠单抗可显著改善MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的疾病缓解情况和无进展生存期，而且安全性是可控的。因此，无论是国外的NCCN指南，还是国内的CSCO指南，均推荐将MSI检测用于所有结直肠癌患者。

绘真：2.当MSI与MMR检测结果不一致时，该如何处理？

丁慧鑫教授：

目前，指南和共识推荐，采用免疫组化（IHC）检测MMR，PCR或NGS检测MSI。大量的临床试验证明分子水平的MSI检测与蛋白水平的MMR检测具有高度的关联性，其中，在结直肠癌中两者的一致性约为 92% ，在子宫内膜癌中两者的一致性高达 94% 。然而，在实际的工作当中，大概有 5%-10% 的患者也会发生MMR与MSI检测不一致的情况。所以说导致不一致的原因很多，比如，IHC判读对病理医师要求较高，临床实践中可能会出现将蛋白表达误判为缺失的情况。所以针对不一致结果该如何处理呢？《结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识》中指出，如果IHC检测MMR蛋白表达和DNA分析（PCR或NGS）MSI状态结果不一致的情况下，部分专家推荐可考虑采用第3种方法（NGS或PCR法）进行验证。此外，2022 年 7 月美国病理学家协会（CAP）发布了相关指南，如果出现不一致的结果，在确保检验结果无误的情况下，病理医生应诠释基于IHC检测的MMR蛋白缺失、或基于NGS或PCR检测的MSI作为阳性结果的任何证据，以便患者有资格接受免疫检查点抑制剂治疗。

绘真：3.基因检测可指导结直肠癌患者化疗用药吗？

丁慧鑫教授：

目前，基于基因检测结果来预测化疗药物的疗效和毒副作用，从而指导肿瘤患者的化疗方案，已经成为临床医生的普遍性选择。《结直肠癌分子检测高通量测序中国专家共识》指出，结直肠癌患者使用伊立替康治疗时，应对UGT1A1相关位点进行检测以指导用药剂量调整。DPYD基因中存在影响酶活性的变异时，可能会增加氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟这些常用药物的毒性。多项荟萃分析研究表明，UGT1A1*28或*6等位基因纯合突变或双杂合突变的个体发生严重或危及生命的中性粒细胞减少症的风险增加，所以推荐这类结直肠癌患者应用伊立替康的剂量降低至150mg/m²。除此之外，伊立替康说明书也提到单个位点杂合（*1/*28或*1/*6）的病人，也有可能增加毒副作用风险，但尚无明确剂量标准。现阶段，化疗仍然是肿瘤患者治疗中非常重要的方案。基于药物遗传学以及评估基因遗传因素对化疗药物代谢的影响，进而指导化疗药物毒副作用和用药剂量，不仅能够辅助临床合理决策用药，也普遍被大家接受。

绘真：4.结直肠癌患者进行循环肿瘤细胞检测有哪些临床意义？

丁慧鑫教授：

近年来，“液体活检”在结直肠癌的早期筛查、预后评估和治疗反应监测中展现出非常重要的临床价值。所谓的“液体活检”，也叫做循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，它的特点主要具有创伤小、可重复检测、特异性及敏感性高这些优势。CTC从本质上说，是由肿瘤组织释放到血液循环系统当中的肿瘤细胞，它携带原位肿瘤基因组信息，并且在肿瘤转移过程中发挥着至关重要的作用。研究显示，对于T3、T4及N2b分期以上的患者，CTC阳性率显著高于T2及N2b分期以下的患者。与术前外周血中CTC阴性患者相比，阳性患者的生存期及无进展生存期均显著下降。此外，对于接受根治性手术的结直肠癌患者，术后24h内CTC水平显著下降，提示手术效果是比较好的，肿瘤复发的可能性就非常小。对于接受化疗和/或靶向治疗的转移性结直肠癌患者，经过治疗后CTC数量下降，表明治疗有效，患者的总生存期及无进展生存期显著延长。因此，专家共识指出，术前CTC数量可作为结直肠癌转移和生存的预后标志物，术后CTC检测可用于结直肠癌实时动态疗效以及复发风险的监测。

绘真：5.疑似遗传性结直肠癌患者仅需关注Lynch综合征吗？

丁慧鑫教授：

结直肠癌通常为散发病例，但是家族聚集性现象并不罕见。在所有的肠癌患者中，约有 25% 的患者有相应的家族史，约有 10% 的患者明确与遗传因素相关。Lynch综合征是最常见的遗传性结直肠癌易感综合征，占所有结直肠癌病例的 2%-4% ，主要是由胚系MMR基因突变所导致的，MMR基因主要包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。专家共识推荐，应对所有结直肠癌患者行MMR蛋白或MSI检测，初筛显示MMR蛋白缺失或MSI-H的患者，建议使用包含MMR基因检测进行胚系测序，以明确Lynch综合征诊断。除了Lynch综合征，还应关注息肉病性综合征，如家族性腺瘤性息肉病和黑斑息肉综合征。家族性腺瘤性息肉病是第二常见的遗传性结直肠癌，占所有结直肠癌病例的 1% 左右，主要与APC基因变异相关，当APC基因检测结果为阴性时，应该进行MUTYH基因检测以确诊是否为MUTYH相关性息肉病。黑斑息肉综合征（PJS）是一种罕见的常染色体显性遗传病，其发病率为1/20万～1/12万，主要与STK11/LKB1基因变异相关。因此，对于疑似遗传性结直肠癌患者，应该选择NGS进行检测，同步检测上述多种与结直肠癌相关的遗传性综合征，全面评估受检者家族遗传的风险。

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