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比克恩丙诺片(必妥维)详细说明书

来源：泰然健康网时间：2024年12月07日 02:28

比克恩丙诺片(必妥维) 网上报价

(50毫克:200毫克:25毫克)x30片

￥933.9元

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【药品名称】

通用名称：比克恩丙诺片
商品名称：必妥维
英文名称：Bictegravir Sodium,Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide Fumarate Tablets
汉语拼音：bi ke en bing nuo pian

【成份】

本品为复方制剂，每片含比克替拉韦钠（以比克替拉韦计）50mg，恩曲他滨200mg，富马酸丙酚替诺福韦（以丙酚替诺福韦计）25mg。

【性状】

本品为薄膜衣片，除去包衣后为双层片，一层显白色或类白色，一层显黄色。

【适应症】

本品适用于作为完整方案治疗人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染的成人，且患者目前和既往无对整合酶抑制剂类药物、恩曲他滨或替诺福韦产生病毒耐药性的证据。（参见[用法用量] 和[药理毒理]）。

【用法用量】

应由HIV疾病管理经验丰富的医生发起治疗。剂量每日一次，每次一片。漏服剂量如果患者在通常的服药时间后18小时内漏服一剂比克恩丙诺片，则患者应尽快补服比克恩丙诺片，并恢复正常给药时间表。如果患者漏服一剂比克恩丙诺片的时间超过18小时，则患者不应服用漏服的剂量，仅恢复通常的给药时间表即可。如果患者在服用比克恩丙诺片后1小时内呕吐，应再服用一片比克恩丙诺片。如果患者在服用比克恩丙诺片后超过1小时出现呕吐，则患者无需在下一次给药时间前再服用一剂本品。老年人关于比克恩丙诺片用于65岁以上的患者的数据有限。老年患者无需调整剂量（参见[药理毒理]和[药代动力学]）。肾功能损害肌酐清除率估计值（CrCl）≥30mL/min的患者无需进行剂量调整。对于CrCl估计值低于30mL/min的患者，不建议开始比克恩丙诺片治疗，原因是比克恩丙诺片用于此人群的数据不足（参见[药代动力学]）。肝功能损害在轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝功能损害患者中无需调整比克恩丙诺片的剂量。尚未在重度肝功能损害（Child-Pugh C级）患者中进行比克恩丙诺片研究；因此，不推荐将比克恩丙诺片用于重度肝功能损害患者（参见[注意事项]和[药代动力学]）。儿童人群尚未确定比克恩丙诺片在18岁以下儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。给药方法口服。比克恩丙诺片可随食物或不随食物服用（参见[药代动力学]）。不应咀嚼、碾碎或掰开薄膜衣片。

【不良反应】

安全性特征总结不良反应评估基于所有比克恩丙诺片2期和3期研究的安全性数据。在针对接受48周比克恩丙诺片治疗的先前未接受过治疗的患者的临床研究中，最常报告的不良反应为头痛（5%）、腹泻（5%）和恶心（4%）。不良反应总结表表1按照系统器官分类和发生频率列出了不良反应。频次定义如下：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100至＜1/10）、偶见（≥1/1,000至＜1/100）、罕见（≥1/10,000至＜1/1,000）或十分罕见（＜1/10,000）。表1:不良反应列表1 1除血管性水肿和贫血（参见脚注2）外，在含恩曲他滨+丙酚替诺福韦的药物的临床研究中确定了所有不良反应。根据针对接受48周治疗的先前未接受过治疗的患者的3期临床研究（GS-US-380-1489 和 GS-US-380-1490）得出频率。 2在含恩曲他滨+丙酚替诺福韦的产品临床研究中未观察到此不良反应，但在与其他抗反转录病毒药物合用的恩曲他滨临床研究或上市后经验中确定了此不良反应。 3在恩曲他滨的上市后监督中确定了此不良反应，但在使用恩曲他滨进行的成人随机对照临床研究或儿童HIV临床研究中未观察到此不良反应。基于这些临床研究中暴露于恩曲他滨的患者总数（n=1563）通过统计计算估计“偶见”这一频率类别。接受比克恩丙诺片＜1%的受试者出现自杀意念、自杀企图和抑郁症自杀；所有事件均为严重事件且主要发生于存在既有抑郁史、既有自杀企图或精神疾病的受试者。特定不良反应的说明代谢参数抗反转录病毒治疗期间体重以及血脂和血糖水平可能会增加（参见[注意事项]）。免疫重建炎性综合征在CART开始时存在严重免疫缺陷的HIV感染患者中，可能会出现无症状或残余机会性感染引起的炎症反应。此外，还报告了自身免疫疾病（如Graves病）；然而，所报告的发病时间更多变，这些事件可能会在治疗开始后数月时发生（参见[注意事项]）。骨坏死已报告了骨坏死病例，尤其是存在公认风险因素、患晚期HIV疾病或长期暴露于CART的患者。该不良事件的发生频率不明（参见[注意事项]）。血清肌酐变化比克替拉韦已显示会增加血清肌酐，因为其可抑制肾小管分泌肌酐；不过这些变化被视为不具有临床相关性，因为其并未反映出肾小球滤过率变化。至治疗第4周时血清肌酐有所增加，至第48周时保持稳定。在研究GS-US-380-1489和GS-US-380-1490中，比克恩丙诺片、阿巴卡韦/多替拉韦/拉米夫定和多替拉韦+恩曲他滨/丙酚替诺福韦组中血清肌酐中位值(Q1,Q3)自基线至第 48 周分别增加了 0.10 (0.03,0.17) mg/dL、0.11 (0.03,0.18) mg/dL 和 0.11 (0.04, 0.19) mg/dL。在比克恩丙诺片临床研究中，至第48周时未出现因肾脏不良事件而停药的情况。胆红素变化研究GS-US-380-1489和GS-US-380-1490中，在12%的接受比克恩丙诺片治疗至第48 周的先前未接受过治疗的患者中观察到总胆红素升高。升高主要为1级(9%)和2级(3%) (1.0 至2.5x正常值上限[ULN]),与肝脏不良反应或其他肝脏相关实验室检测异常无关。在比克恩丙诺片临床研究中，至第48周时未出现因肝脏不良事件而停药的情况。其他特殊人群乙型肝炎合并感染患者在21名接受比克恩丙诺片给药的HIV/HBV合并感染成人(研究GS-US-380-1490中8名未接受过治疗的HIV/HBV感染成人；研究GS-US-380-1878中8名HIV/HBV达到抑制成人和研究GS-US-380-1961中5名HIV-HBV达到抑制的女性)中，比克恩丙诺片的安全性特征与HIV-1单一感染患者的相应特征相似(参见[临床试验])。疑似不良反应的报告药品授权后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测使用该药品的效益/风险平衡。要求医护人员向国家报告系统报告任何疑似不良反应。对驾驶及操作机械能力的影响应告知患者在比克恩丙诺片组分治疗期间已报告过头晕。

【禁忌】

对本品活性成分或任一辅料出现超敏反应者禁用。禁止与利福平或圣约翰草(Hypericumperforatum)合用(参见[药物相互作用])。

【注意事项】

虽然已经证明抗反转录病毒治疗的有效病毒抑制作用可显著降低性行为传播的风险，但是不能排除仍有残余风险。应该按照国家指导原则釆取预防措施防止传播。 HIV和乙型肝炎或丙型肝炎病毒合并感染患者对于接受抗反转录病毒治疗的慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者，出现严重且可能致命的肝脏不良反应的风险升高。关于比克恩丙诺片在HIV-1和丙型肝炎病毒(HCV)合并感染患者中的安全性和疗效的数据有限。比克恩丙诺片含有丙酚替诺福韦，后者对乙型肝炎病毒(HBV)具有活性。对于HIV-1患者，应在开始抗反转录病毒治疗之前或之时检测是否存在慢性乙型肝炎病毒 (HBV)感染,HIV和HBV合并感染患者停止比克恩丙诺片治疗可能会导致肝炎重度急性加重。对于停止比克恩丙诺片治疗的HIV和HBV合并感染患者，应在停止治疗后通过至少数个月的临床及实验室随访进行严密监测。肝病尚未确定比克恩丙诺片在患有重大基础肝病患者中的安全性和疗效。对于原先存在肝功能障碍（包括慢性活动性肝炎）的患者，联合抗反转录病毒治疗（CART）期间肝功能异常的频率增加，应根据标准实践进行监测。如果在这些患者中出现肝病加重的迹象，则必须考虑中断或停止治疗。乳酸性酸中毒/重度肝肿大伴脂肪变性已有报告指出，单独使用包括恩曲他滨（比克恩丙诺片的一种组分）和富马酸替诺福韦二吡呋酯（替诺福韦的另一种药物前体）在内的核苷类似物或与其他抗反转录病毒药物联合用药时出现乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性，包括出现致命病例。任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高），应当暂停比克恩丙诺片治疗。体重和代谢参数抗反转录病毒治疗期间可能出现体重增加以及血脂和血糖水平升高。这些变化可能在某种程度上与疾病控制和生活方式相关。在一些病例中有证据表明血脂受到治疗影响，而尚无有力证据表明体重增加与任何特定治疗有关。血脂和血糖监测参考已确定的HIV治疗指导原则。应在临床适当管理血脂疾病。宫內暴露后线粒体功能障碍核苷（酸）类似物可能对线粒体功能产生不同程度的影响，在使用司他夫定、去羟肌苷和齐多夫定时此情况最为明显。已在子宫内和/或产后暴露于核昔类似物的HIV阴性婴儿中报告了线粒体功能障碍：这些线粒体功能障碍报告主要与采用含齐多夫定的方案进行治疗相关。报告的主要不良反应为血液学疾病（贫血、中性粒细胞减少）和代谢疾病（高乳酸血症、高脂肪酶血症）。这些事件通常为短暂性事件。较为罕见地报告了一些迟发性神经系统疾病（张力亢进、痉挛、行为异常）。目前尚不了解此类神经系统疾病为短暂性事件还是永久性事件。对于子宫內暴露于核苷（酸）类似物且出现不明病因的严重临床检查异常（特别是神经学检查异常）的任何儿童，应考虑到这些结果。这些检查结果不会影响当前国家在妊娠女性中使用抗反转录病毒治疗以预防HIV垂直传播的建议。免疫重建炎性综合征在CART开始时存在严重免疫缺陷的HIV感染患者中，可能会出现无症状或残余条件病原体引起的炎症反应，该反应可能会导致出现严重的临床状况或症状加重。通常，在开始CART后最初几周或几个月内观察到此类反应。相关实例包括巨细胞病毒视网膜炎、全身性和/或局灶性分枝杆菌感染和耶氏肺孢子虫肺炎。应当评估任何炎症性症状，并在必要时开始治疗。此外，曾报告在免疫再激活期间出现了自身免疫疾病（如Graves病，多肌炎，格林-巴利综合征，以及自身免疫性肝炎）；然而，所报告的发病时间更多变，这些事件可能会在治疗开始后数月时发生。机会性感染应告知患者比克恩丙诺片或任何其他抗反转录病毒治疗均不会治愈HIV感染，并且他们仍可能会出现机会性感染和其他HIV感染并发症。因此，应由具备HIV相关疾病治疗经验的医生继续对该等患者进行密切的临床观察。骨坏死虽然认为病因具有多因素性（包括使用皮质类固醇、饮酒、严重免疫抑制、身体质量指数较髙），但是已报告了骨坏死病例（尤其常见于晚期HIV疾病和/或长期暴露于CART的患者）。建议患者在出现关节疼痛、关节僵硬或活动困难时就医。肾毒性不能排除丙酚替诺福韦治疗导致长期暴露于低水平替诺福韦引起肾毒性的潜在风险（参见 [药理毒理]）。与其他药品合用比克恩丙诺片不应在空腹状态下与含有镁/铝的抗酸剂或铁补充剂同时合用。比克恩丙诺片应在含镁和/或铝的抗酸剂给药前至少2小时服用或在给药后2小时随食物服用。比克恩丙诺片应在铁补充剂给药前至少2小时服用或随食物服用（参见[药物相互作用]）。不建议以下药品与比克恩丙诺片合用：阿扎那韦、博赛泼维、卡马西平、环孢霉素（静脉使用或口服）、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布汀、利福喷丁或硫糖铝。比克恩丙诺片不应与其他抗反转录病毒药品合用。

【特殊人群用药】

儿童注意事项：
尚未确定比克恩丙诺片在18岁以下儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。

妊娠与哺乳期注意事项：
妊娠尚无妊娠女性使用比克替拉韦或丙酚替诺福韦的数据或此类数据非常有限（不足300例妊娠结局）。大量关于妊娠女性的数据（超过1,000例暴露结局）表明未出现与恩曲他滨相关的畸形或胎儿/新生儿毒性。动物研究结果表明恩曲他滨不会对生育力参数、妊娠、胎仔发育、分娩或产后发育产生直接或间接的有害影响。在动物中进行的比克替拉韦和丙酚替诺福韦单独给药研究已显示，无证据表明对生育力参数、妊娠或胎仔发育产生有害影响（参见[药理毒理]）。只有当对胎儿的潜在效益大于潜在风险时，才应在妊娠期使用比克恩丙诺片。哺乳尚不清楚比克替拉韦或丙酚替诺福韦是否会分泌到人类乳液中。恩曲他滨会分泌到人乳中。在动物研究中，在哺乳期大鼠幼仔血浆中检测到比克替拉韦，这可能是由于乳汁中存在比克替拉韦所致，对哺乳期幼仔无影响。动物研究结果已表明，替诺福韦可分泌到乳汁中。关于比克恩丙诺片所有组分在新生儿/婴儿中的影响的信息不充分，因此在母乳喂养期间不应使用比克恩丙诺片。为避免将HIV传播给婴儿，建议HIV感染女性在任何情况下都不要进行母乳喂养。生育力尚无关于比克恩丙诺片对人类生育力的影响的相关数据。动物研究表明，比克替拉韦、恩曲他滨或丙酚替诺福韦对交配或生育力无影响（参见[药理毒理]）。

老人注意事项：
关于比克恩丙诺片用于65岁以上的患者的数据有限。老年患者无需调整比克恩丙诺片剂量（参见[药理毒理]和[药代动力学]）。

【药物相互作用】

仅在成人中进行了相互作用研究。比克恩丙诺片不应与用于HBV感染治疗的含丙酚替诺福韦、替诺福韦酯、拉米夫定或阿德福韦酯的药品伴随用药。比克替拉韦比克替拉韦是CYP3A和UGT1A1的底物。比克替拉韦与可强效诱导CYP3A和UGT1A1 的药品（如利福平或圣约翰草）合用可能会显著降低比克替拉韦的血浆浓度，从而导致比克恩丙诺片失去疗效和产生耐药性，因此禁止合用（参见[禁忌]）。比克替拉韦与可同时强效抑制CYP3A和UGT1A1的药品（如阿扎那韦）合用可能会显著增加比克替拉韦的血浆浓度，因此不建议合用。比克替拉韦是P-gp和BCRP的底物。尚未确定此特点的临床相关性。因此，建议建议谨慎联用比克替拉韦与已知可抑制P-gp和/或BCRP的药品（例如大环内酯类、环孢霉素、维拉帕米、决奈达隆、Glecaprevir/Pibrentasvir）（参见下表）。在体外，比克替拉韦可抑制有机阳离子转运体2 （0CT2）及多药物和毒素排出转运蛋白1 （MATE1）。比克恩丙诺片与0CT2和MATE1底物二甲双胍合用未导致二甲双呱暴露量出现具有临床意义的增加。比克恩丙诺片可与0CT2和MATE1的底物合用。在体内，比克替拉韦不是CYP的抑制剂或诱导剂。恩曲他滨体外和临床药代动力学药物间相互作用研究显示，恩曲他滨与其他药品间出现CYP介导的相互作用的可能性较低。恩曲他滨与由肾小管主动分泌进行清除的药品合用可能会增加恩曲他滨和/或合用的药品的浓度。降低肾功能的药品可能会升高恩曲他滨浓度。丙酚替诺福韦丙酚替诺福韦由P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）转运。比克恩丙诺片与对 P-gp和BCRP活性具有较强影响的药品合用可能会导致丙酚替诺福韦的吸收发生改变。预计可以诱导P-gp活性的药品（例如利福布汀、卡马西平、苯巴比妥）会降低丙酚替诺福韦的吸收，从而导致丙酚替诺福韦的血浆浓度下降，这可能导致比克恩丙诺片丧失疗效和产生耐药性。比克恩丙诺片与其他可抑制P-gp和BCRP的药品合用可能会增加丙酚替诺福韦的吸收量和血浆浓度。在体内，丙酚替诺福韦不是CYP3A的抑制剂或诱导剂。其他相互作用下表2中列出了比克恩丙诺片或其单一组分与合用的药品之间的相互作用（“↑”表示增加， “↓”表示降低，“ ”表示无变化；所有无作用界限范围均为70%-143%）。 1 此研究使用比克替拉韦75mg单次给药开展。 2 此研究使用比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦75/200/25mg每日一次给药开展。 3 额外使用伏西瑞韦lOOmg开展研究，以达到HCV感染患者中的预期伏西瑞韦暴露量。 4 此研究使用恩曲他滨/丙酚替诺福韦200/25mg每日一次给药开展。 5 每毫升最高含量抗酸剂中含80mg氢氧化铝、80mg氢氧化镁和8mg二甲基硅油。 6 此研究使用艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦150/150/200/10mg每日一次给药开展。基于使用比克恩丙诺片或比克恩丙诺片组分开展的药物相互作用研究，预计与下列药物不存在具有临床意义的药物相互作用：氨氯地平、阿托伐他汀、丁丙诺啡、屈螺酮、泛昔洛韦、法莫替丁、氟替卡松、纳洛酮、去甲丁丙诺啡、奥美拉唑或瑞舒伐他汀。

【药理作用】

药理作用作用机制比克恩丙诺片（B/F/TAF）是抗反转录病毒药比克替拉韦（BIC）、恩曲他滨（FTC）和丙酚替诺福韦（TAF）组成的固定剂量复方制剂。比克替拉韦：比克替拉韦是一种整合酶链转移抑制剂（INSTI）,可抑制HIV-1整合酶（一种HIV-1病毒编码的酶，为病毒复制所需）的链转移活性。抑制整合酶可阻止线性DNA整合到宿主基因组DNA中，阻断HIV-1前病毒形成和病毒增殖。恩曲他滨：恩曲他滨是一种合成的胞苷核苷类似物，由细胞酶磷酸化形成恩曲他滨5’-三磷酸盐，恩曲他滨5’,-三磷酸盐通过与天然底物5’-三磷酸脱氧竞争整合到新生病毒DNA中终止 DNA链合成，从而抑制HIV-1反转录酶活性。恩曲他滨亍-三磷酸盐是哺乳动物DNA聚合酶a、β、E和线粒体DNA聚合酶Y的一种弱抑制剂。丙酚替诺福韦：丙酚替诺福韦是替诺福韦（2’-脱氧腺苷单磷酸类似物）的亚磷酰胺前体药物，血浆中暴露的丙酚替诺福韦可渗入细胞中，然后丙酚替诺福韦在细胞内经组织蛋白酶A水解转化为替诺福韦，随后替诺福韦经细胞激酶磷酸化为活性代谢产物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过HIV反转录酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链终止。二磷酸替诺福韦是哺乳动物DNA聚合酶（包括线粒体DNA聚合酶Y）的一种弱抑制剂，但在细胞培养中未见对线粒体的毒性证据。细胞培养物中的抗病毒活性在细胞培养系统中，比克替拉韦、恩曲他滨和丙酚替诺福韦三方联合的抗病毒活性无拮抗作用。比克替拉韦：在类淋巴母细胞细胞系、PBMC,原代单核/巨噬细胞、CD4+T淋巴细胞中评估了比克替拉韦对HIV-1实验室和临床分离株的抗病毒活性。在急性感染HIV-1IIIB的MT-4 细胞（人体类淋巴母细胞T细胞系）中，平均50%有效浓度（EC50）为2.4±0.4nM,血清蛋白校正后的EC95值为361nM（0.162 ug/ml）。在活化的PBMC中，比克替拉韦对代表M、N和O群的HIV-1临床分离株（包括A、B、C、D、E、F和G亚型）有抗病毒活性，中位EC50 值为0.55 nM （范围为200拷贝/ml的受试者）中的治疗期HIV-1分离株以及配对基线分离株进行了耐药性基因型汇总分析,8例具有可评估的耐药性基因型数据的治疗失败的受试者中未出现特异性的氨基酸突变，无法确立与比克替拉韦耐药性基因型的相关性。在评估的8例治疗失败的受试者的分离株中，未检测到治疗期出现的NRTI耐药性相关的突变。耐药性表型分析显示，与野生型HIV-1相比，治疗失败分离株对比克替拉韦、恩曲他滨和TFV的敏感性出现成倍变化，低于生物或临床临界值。在病毒学特征受抑制的受试者中：在2项采用病毒学特征受抑制的HIV-1感染受试者（n=572）进行的转换试验（1844和1878）中，耐药性分析的人群中仅有1名病毒学反弹的受试者具有整合酶基因型和表型数据，2名病毒学反弹的受试者具有反转录酶整基因型和表型数据，无受试者在治疗期出现对比克替拉韦、恩曲他滨或丙酚替诺福韦耐药的基因型或表型。交叉耐药性比克替拉韦：已观察到在INSTIs中的交叉耐药性。检测了比克替拉韦对64株表达IAS-USA 所列出的已知与INSTI耐药性相关突变的临床分离株（20株具有单一突变，44株具有2个或以上的突变）的敏感性。具有单一INSTI耐药突变（包括E92Q、T97A、Y143C/R、Q148R和N155H）的分离株对比克替拉韦的敏感性降幅小于2倍。对比克替拉韦敏感性降幅大于2.5倍（高于比克替拉韦生物临界值）的所有临床分离株（n=14）均含有G140A/C/S和Q148H/R/K突变，且大多数（64.3%, 9/14）具有复杂的INSTI耐药性模式（含有L74M、T97A和E138A/K等其他INSTI 耐药性突变）。在所评估的含有G140A/C/S和Q148H/R/K突变而不存在其他INSTI耐药性突变的分离株中，38.5%（5/13）敏感性降幅大于2.5倍。此外，具有G118R（多替拉韦和艾维雷韦治疗期出现的突变）和GU8R+T97A的位点定向突变的病毒对比克替拉韦的敏感性分别降低3.4倍和2.8倍。与野生性病毒相比，比克替拉韦对表达NNRTI，NRTI和PI耐药性相关突变的HIV-1变体具有相当的抗病毒活性（敏感性降幅小于2倍）。恩曲他滨：已经观察到在NRTIs中的交叉耐药性。存在HIV-1反转录酶M184V/I突变的恩曲他滨耐药病毒对拉米夫定存在交叉耐药性。阿巴卡韦、去轻肌昔和替诺福韦体内选择的含有K65RRT突变的HIV-1分离株对恩曲他滨的敏感性降低。丙酚替诺福韦：已经观察到在NRTIs中的交叉耐药性。替诺福韦耐药性突变K65R和K70E会导致对阿巴卡韦、去羟肌苷、拉米夫定、恩曲他滨和替诺福韦的敏感性降低。在细胞培养物中，含多种胸苷类似物突变（M41L、D67N、K70R、 L210W、T215F/Y、K219Q/E/N/R）的HIV-1或含T69S双插入突变或Q151M复杂突变（包括K65R）的多核苷耐药性HIV-1, 对丙酚替诺福韦的敏感性降低。毒理研究比克替拉韦在细菌回复突变试验（Ames试验）、小鼠淋巴瘤或大鼠微核试验中未发现比克替拉韦具有遗传毒性。在暴露量（AUC）为比克恩丙诺片人体推荐日剂量的暴露量的29倍时，比克替拉韦对雄性和雌性大鼠生育力、生殖能力和胚胎活力无影响。妊娠大鼠（5、30或300mg/kg/天）和妊娠兔（100、300或1000mg/kg/天）分别于妊娠第7~17天和妊娠第7~19天经口给予比克替拉韦，比克替拉韦暴露量高达比克恩丙诺片推荐剂量下人体比克替拉韦暴露量的约36倍（大鼠）和0.6 倍（兔）时，未见对胚胎-胎仔的不良影响。兔在母体毒性剂量下（1000mg/kg/天，约是推荐剂量下人体暴露量的1.4倍）可见自然流产、临床体征（粪便改变、身体消瘦和触摸冰凉）增加及体重降低。在围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6天至哺乳/产后第24天经口给予比克替拉韦（高达300mg/kg/天），母体和幼仔从出生前至哺乳期间每日暴露于比克替拉韦［暴露量（AUC）约是人体暴露量的30和11倍］,在子代中未见明显的不良反应。在围产期发育毒性试验中，在哺乳的大鼠幼仔中检测到比克替拉韦（产后第10天时），这可能是因为乳汁中存在比克替拉韦所致。在6个月的rasH2转基因小鼠研究中，雄性和雌性小鼠给药剂量分别高达100和300 mg/kg/天（暴露量分别约是推荐人体剂量下人体暴露量的15和23倍），未见比克替拉韦的致癌性。在一项2年的大鼠试验中，大鼠经口给药剂量高达300mg/kg （暴露量约是比克恩丙诺片人体推荐暴露量的31倍），未见比克替拉韦的致癌性。恩曲他滨在细菌回复突变试验（Ames试验）、小鼠淋巴瘤或小鼠微核试验中未发现恩曲他滨具有遗传毒性。在暴露量（AUC）约为比克恩丙诺片人体推荐日剂量恩曲他滨暴露量的140倍时，对雄性大鼠生育力无影响；暴露量约为60倍时，对雄性和雌性小鼠的生育力无影响。小鼠从子代出生前（子宫中）至整个性成熟期每日暴露于恩曲他滨［每日暴露量（AUC）约是比克恩丙诺片人体推荐日剂量恩曲他滨的暴露量的60倍］，子代的生育力正常。妊娠小鼠（250、500或1000mg/kg/ 天）和妊娠兔（100、300或1000mg/kg）于器官形成期（分别为妊娠第6~15天和妊娠第7~19 天）经口给予恩曲他滨，在小鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中（恩曲他滨暴露量分别约是推荐剂量下人体暴露量的60和108倍）未见明显的毒性反应。在恩曲他滨围产期发育毒性试验中，小鼠给药剂量高达1000mg/kg/天，子代从出生前（子宫中）至性成熟期间每天暴露于恩曲他滨［每日暴露量（AUC）约是推荐日剂量下人体暴露量的60倍］,未见药物直接相关的明显不良反应。在恩曲他滨长期致癌性研究中，小鼠剂量高达750 mg/kg/天（比克恩丙诺片人体推荐剂量恩曲他滨系统暴露量的25倍）或大鼠剂量高达600 mg/kg/天（比克恩丙诺片人体推荐剂量系统暴露量的30倍）时，未发现肿瘤发生率出现给药相关的增加。丙酚替诺福韦在细菌回复突变试验（Ames试验）、小鼠淋巴瘤或大鼠微核试验中未发现丙酚替诺福韦具有遗传毒性。雄性大鼠从交配前28天至交配期期间、雌性大鼠从交配前14天至妊娠第7天分别给予丙酚替诺福韦（按照体表面积折算，约是比克恩丙诺片人体剂量丙酚替诺福韦的155倍），生育力、交配行为或早期胚胎发育无影响。妊娠大鼠（25、100或250mg/kg/天）和妊娠兔（10、30或 100mg/kg/天）于器官形成期（分为妊娠第6~17天和妊娠第7~20天）经口给予丙酚替诺福韦，丙酚替诺福韦暴露量约是比克恩丙诺片中恩曲他滨每日推荐剂量下人体暴露量的2倍（大鼠）和78倍（兔）时，未见对胚胎-胎仔的不良影响。丙酚替诺福韦可迅速转化为替诺福韦，大鼠和兔中替诺福韦暴露量分别为推荐剂量下人体替诺福韦暴露量的55（大鼠）和86倍（兔）。因为丙酚替诺福韦在大鼠和小鼠体内迅速转化为替诺福韦，且大鼠和小鼠给予丙酚替诺福韦后的替诺福韦暴露量低于富马酸替诺福韦二吡呋酯给药后的暴露量，所以仅采用富马酸替诺福韦二吡呋酯进行了围产期发育毒性试验，哺乳期间给药剂量髙达600mg/kg/天，妊娠第7天（哺乳期第20天）时替诺福韦暴露量约是比克恩丙诺片推荐剂量下人体暴露量的12（19）倍，在子代中未见不良反应。在大鼠和猴中进行的研究证明替诺福韦可分泌到乳汁中。哺乳期大鼠经口给予富马酸替诺福韦二吡呋酯（高达600mg/kg/天），替诺福韦可分泌进入乳汁中，最髙约为高剂量组动物在哺乳期第11天时中位血浆浓度的24%。哺乳期猴单次皮下注射给予替诺福韦（30mg/kg），替诺福韦可分泌进入乳汁中，乳汁中替诺福韦浓度最高约是血浆浓度的4%,产生的暴露量（AUC）约是血浆中暴露量的20%。因为丙酚替诺福韦在大鼠和小鼠体内迅速转化为替诺福韦，且大鼠和小鼠给予丙酚替诺福韦后的替诺福韦暴露量低于富马酸替诺福韦二吡呋酯给药后的暴露量，所以仅釆用富马酸替诺福韦二吡呋酯进行了致癌性研究。在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯长期经口药致癌性研究，暴露量分别高达300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯推荐剂量下人体暴露量的10 倍（小鼠）和4倍（大鼠）。这些研究中的替诺福韦暴露量分别约是比克恩丙诺片日推荐剂量给药后人体中暴露量的151倍（小鼠）和51倍（大鼠）。在高剂量组的雌性小鼠中，替诺福韦暴露量约是在比克恩丙诺片推荐剂量人体暴露量的151倍时，肝腺瘤增加。大鼠致癌性研究结果为阴性。在接受丙酚替诺福韦给药的3个月和9个月的犬中观察到相似严重程度的极微至轻微的眼后葡萄膜单核细胞浸润，经过3个月恢复期后可见可逆性。犬中未见眼毒性时的系统暴露量约是比克恩丙诺片每日推荐剂量下人体暴露量的7倍（丙酚替诺福韦）和14倍（替诺福韦）。

【贮藏】

30℃以下密闭保存。

【规格】

每片含比克替拉韦钠(以比克替拉韦计)50毫克,恩曲他滨200毫克,富马酸丙酚替诺福韦(以丙酚替诺福韦计)25毫克。

【包装规格】

配有带感应活性铝箔内衬的聚丙烯连续螺纹防儿童开启瓶盖的高密度聚乙烯(HDPE)瓶，内含30片薄膜衣片。每瓶均含硅胶干燥剂和聚酯棉塞。

【有效期】

24个月

【执行标准】

进口注册标准：JX20190161

【批准文号】

注册证号H20190047