零氪科技髙瑛谈真实世界研究：“热情”背后的孜孜探索

       “以临床需求为导向，采用真实世界研究方法探索儿童用药研究与评价技术”。

       近日，在国家药品监督管理局药品审评中心与中国药品监督管理研究会联合举办的“儿童用药相关指导原则宣讲会”上，药审中心主任孔繁圃强调了RWS（真实世界研究）为儿童药研究与评价所提供的数据支撑。

       这不是药审中心第一次强调RWS在帮助儿童药研发等方面的作用。此前， 药审中心与国家儿童医学中心在座谈中也表示，将围绕真实世界研究支持儿童应用扩展等方面开展合作。

       基于儿童药物临床研究的难度，用真实世界的数据和证据来补充研究儿童药临床开发和注册申报，有望缩短药物研发周期。对此，零氪科技高级医学总监高瑛女士认为，RWD（真实世界数据）产生RWE（真实世界证据）的过程有利于加快儿童肿瘤药物研发，降低临床研究成本。

       除儿童用药外，近期还有哪些通过RWE（真实世界证据）实现了研究目的的医学项目成功案例？RWS主要的应用场景有哪些？RWS过程中的关键环节是什么？目前存在哪些挑战和机遇？未来的发展趋势如何？

       针对此类热点问题，我们对话零氪科技高级医学总监高瑛，关于RWS，一起听听她的看法。

RWS是新生事物  

需要共建、共责和容错

问：如何评价RWS、RWD和RWE的发展现状？

       高瑛：在评价一个新生事物时，我们通常会用一句比较经典的话——前途是光明的，道路是曲折的。实际上，RWS无论在国际还是国内学术舞台上仍处在探索期，属于新生事物，它的发展历程也将遵循这个规律。经历过迷茫期后，我们对RWS的认知越来越理性，在设计方法学上也越来越成熟。

       自从1993年Kaplan等在一项纳入591例高血压患者的研究中，评价了雷米普利的疗效，并首次提及真实世界研究的概念后，各国研究者显示出高涨的学术热情，并积极参与实践，RWS也逐渐上升至各国监管政策支持发展的高度（如图1所示）。

       在我国，RWS近年来在行业的关注度、学术活跃度、政策支持度方面，都有了显著提升（如图2所示）。

       作为一种新的研究方法，“共建”“共责”和“容错”是帮助RWS朝着高质量合作模式发展的关键。

图1：美国RWS相关指南体系

图2：我国RWS相关指南体系

问：如何看待真实世界数据的适用性评价？ 

       高瑛：在国家药监局药审中心（CDE）发布的《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》中，明确了适用性评价的两个阶段。

       第一阶段是从数据的可及性、伦理合规、代表性、关键变量的完整性、样本量和源数据活动状态等维度，对源数据进行初步评价和选择，判断其是否满足临床研究方案的基本分析要求；

       第二阶段是评价数据的相关性、可靠性，及采用或拟采用数据的治理机制，评估经治理的数据是否适用于产生RWE。经过评估、治理且适用的数据再用来开展RWS。

       值得注意的是，大部分学者认为，数据的适用性评价只需开展一次。而在实际研究过程中，适用性评价是不断重复的过程，始终要基于研究目的和证据用途评估，直至这些数据能产生解决问题的RWE。

问：从零氪的角度，您能分享哪些案例用于验证RWS在参与和管理药物生命周期过程中的深度和意义？

       高瑛：零氪每年参与的RWS类医学项目数量大约有300个，近期有几个较有代表性的案例。例如，有一款药物在海南博鳌乐城先行区优先使用，在用药过程中积累了大量的诊疗数据。为了在中国内地拓展更广泛的用药人群，申办方采用了由零氪设计的RWS研究方案，并加以实施；目前，该研究结果已帮助申办方在最佳时间窗内向监管机构提交中期研究总结报告，并获得了监管机构的认可。

       另一个案例是某款已上市30多年的药物，在很多国家和地区的儿童人群应用一直处于off-label状态。2021年，在我国监管机构推进的一个RWE支持儿童人群审评审批的试点工作中，零氪也参与设计试验方案，同时开展数据治理工作。这项研究于2021年底完成并向国家药监局递交了NDA，目前，该药物增加儿童用药人群的申请已进入CDE的审评通道中。从这类案例中，我们看到RWS和它产生的证据有助于更快、更好地帮助药物在全国各地被处方和应用。

RWS的应用场景将越来越丰富

问：RWS有哪些类别？具体应用场景有哪些？

       高瑛：RWS有几个常见的分类维度。从研究数据获取的时间节点来看，可以分为回顾性研究和前瞻性研究；根据研究设计方法不同，可以分为观察性研究、干预性研究、比较性研究、外部对照臂研究等；根据不同的统计学设计，可以分为描述性研究、横断面研究、病例对照研究和队列研究；从药物类别来看，包括中药、化药及生物免疫制品，尤其是生物免疫制品，由于新药较多，是RWS的热点类别；从治疗领域和疾病上来分，就零氪的RWS项目而言，已涉及到26个学科87个疾病。

       RWS的应用场景较为丰富，在药物全生命周期中，RWS既可以参与上市前临床研究，又涵盖了药物上市后临床研究。

       在药物研发阶段，RWS产生的RWE可作为RCT的协同证据，也可以成为独立证据。

       例如，在药物同质化较严重的治疗领域，合理的对照药选择是RCT设计的关键，可以通过多臂RWS来确定最合适的对照药物；在双盲状态下开展的RCT，可以通过RWS作为外部对照或历史对照，实现提前预知和判断RCT的研究结论，帮助新药有机会更快地获得监管机构批准；

       此外，罕见病患者和儿童患者等特殊人群在RCT中面临较多困难与挑战，常常难以开展或进展缓慢。如何利用RWS等新的研究方法获得此类特殊人群的临床疗效和安全证据，是值得监管机构、工业界和学术界深入交流和探讨的问题。

       2020年8月27日，国家药监局药品审评中心（CDE）出台了《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》，在方法学上赋予儿童药RWS更多的应用空间。

       近年来，在新版《药品管理法》倡导的“药物全生命周期管理”的理念下，药物获批上市仅仅是探索药物临床价值的起点，药物上市后各类医学证据的完善、补充和升级，使得RWS有了更多用武之地。

       例如，通过《药品注册管理办法》附条件批准上市的药物，上市后需要补充更多的研究证据，用以证明药物的安全性和有效性，保障药品使用安全，并回答监管机构的问题。

       再如，根据《药品注册管理办法》相关规定，药品批准文号的有效期为5年，有效期届满需再生产的药物，需申请再注册并提交上市后临床应用总结数据。此时，申办方可以借助RWS提供药物再注册时所需的RWD和RWE。

       此外，RWS可帮助申办方更高效完成新药上市后的安全监测，并为再注册作提交准备。对一个药物来说，安全监测也至关重要，是再注册的必要条件之一，并不是“可做可不做”，而是“必须做”。

       在药物上市后，RWS可以回答在RCT里未被解决的科学问题，如扩大样本量后的疗效和安全评估、新的用法用量、新的联合用药方案、完善和修订说明书等。

       RWS还被用于监管决策、定位产品优势、挖掘新的干预方法、升级循证依据、实现市场拓展，以及基于用药特征的患者画像分析等。RWS还有很多应用场景这里就不一一列举了。随着医学界、工业界和监管机构对RWS的认知越来越深入，它的应用场景还会更加丰富。

       当然，RWS应用场景的广泛化，并不意味着RCT大势已去。我们应更理性、科学地看待RCT和RWS之间的关系，两者不能相互取代，而是各有优势、互为补充。选择RWS还是RCT，取决于哪种研究方法能更科学地回答医学问题。

RWS或能形成完整的解决方案

问：RWS目前面临哪些挑战和困难？

       高瑛：RWS面临的挑战有以下几个方面。一是数据来源和数据质量需进一步规范。零氪虽然在数据治理过程中有一些相对优势，但RWD在被记录、采集、存储等流程中，由于缺少规范和标准严格的数据源头，时间成本与人力成本依旧很高，且一些很重要的研究数据由于需要后补甚至遗漏缺失，也在影响着RWS的规范性和完整性。

       二是多源异构数据对接的挑战。RWS是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据。主要可分为医院信息系统数据、医保支付数据、疾病登记数据、公共卫生监测数据（如药品安全性监测、死亡信息登记、院外健康监测）、自然人群队列数据等。每个来源的数据结构和标准差异较大，这需要我们在多源异构数据对接及数据衍生计算、数据重构上探索一条更高效、精准的道路。

       三是RWS的科学性、严谨性有待进一步提高。RWS是一个多重需求的研究方法，要求同时具备科学性、政策性和探索性。在这一过程中，如何设计更合理的研究方案、如何更规范地执行研究方案、如何更严谨地开展统计分析、如何保障研究证据的真实性、科学性、合规性、合理性及可解释性等，都需在未来进一步加强。

       这些困难和挑战需要零氪等医疗大数据企业肩负起责任，也需要监管、学术、工业、研究组织、临床专家、研究机构等各行各业共同努力推进。

问：RWS在未来的发展中，可能会有哪些趋势？

       高瑛：首先是应用场景将更加丰富。从我国目前开展的RWS来看，围绕疾病治疗和药品研究开展的RWS较多，从疾病发展阶段来看，未来，RWS也能在病因诊断、治疗、预后、随访及临床预测等场景发挥价值。

       其次是对RWS认知的进步。以前，我们认为，RWS不能参与以药品注册为目的的临床研究，但随着监管政策的开放和完善，RWS在注册临床研究中也能发挥积极作用；过去，我们认为RWS不应该干预，收集到什么数据，就分析什么数据。随着国际研究者的经验分享及国内研究者不断探索，我们认为，只要不偏离真实的诊疗环境，RWS可以进行必要的干预。

       最后，方法学和大数据技术将日趋完善。随着CDE各类指导原则的落地，及欧美等国家RWS的经验输出，加上大数据技术在RWS中不可忽视的作用，未来，RWS方法学会趋于完善，大数据技术必将发挥更大价值。

RWS是“医疗数据+互联网”

问：那么，大数据公司在开展RWS时有什么优势？

       高瑛：RWS是一种研究环境、研究方法和研究过程。通过RWS，把RWD转换成RWE，这些来自真实世界的证据才有可能在各种场景中发挥主体作用，而大数据公司建立和沉淀的数据队列和处理技术，是形成医学证据的“原材料”和宝贵资产。只有依托数据，才能形成证据。因此，数据沉淀成为大数据公司开展RWS的首要优势。

       其次，大数据公司在长期实践工作中，掌握了治理RWD的实践方法。通过建模建库等，大数据公司对诊疗数据进行了高效、规范的结构化和标准化治理，从而让诊疗数据能够应用于RWS中，并最终产生高质量的RWE。

       第三，大数据公司拥有的复合型人才是开展高质量RWS的优良基石。在“互联网+”的时代背景下，医疗数据公司应运而生。早期的医疗数据公司由技术人员主导，偏重于借助技术手段实现数据的量级积累，我们称之为“互联网+医疗数据”阶段。

       随着行业发展及对医疗大数据的认知更加深入，医疗大数据公司更注重医疗数据的价值和应用，培养了更多既懂医疗数据，又了解技术语言，同时具备临床研究思维的复合型人才。

       于是，大数据公司过渡到了“医疗数据+互联网”阶段。表面看仅仅是语言顺序的调换，但医疗数据管理理念的更新迭代已悄然发生。RWS是一项结合了医学、药学、数据、技术、统计等多专业的复杂工作，复合型人才是撬动RWS质量和价值提升的强有力杠杆。

       综上来说，“数据、治理、人才”三者就形成了大数据公司做RWS的核心优势。

问：什么是结构化和标准化治理？零氪在数据治理方面有哪些尝试？

       高瑛：针对不同疾病，零氪有不同的数据治理模型。从通用模型来看，我们完成了数据从提取、清洗、转化、传输和存储及质量管理、控制的数据治理闭环过程，以临床研究场景需求为导向，实现从“采”到“用”的“近科研级”治理。

       另外，详细的SOP和培训机制也是零氪在数据治理方面较为有经验的尝试。

       数据治理的环节十分繁杂。举例来说，在“提取数据”工作中：如何提取数据，用人工采集还是光学采集？如何保证数据的安全性、真实性、完整性及可溯源？哪些数据需要脱敏？提取后的数据存储模型如何设计？参与人员如何分工与授权？这些问题，都需要制定详细的SOP和各级角色的培训。

       在CDE发布的《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》中，对数据质量控制作了明确。

       电子病历作为关键数据源，为保证源数据准确性和真实性，应有病历质控标准以满足分析要求。来源于门诊的疾病描述、诊断及其用药信息，需要有相关证据链佐证。对于录入过程中的任何修改，需要有负责人的确认和签名，并提供修改原因，确保留下完整的稽查轨迹。

       在数据提取时，还需评估和确立提取字段，制定相应的核查规则和数据库架构。

       在保障数据准确性与完整性上，应制定系统质控和人工质控计划，对关键变量进行全面的核查和源文件调阅，并抽样核查其它变量。

       第三是零氪数据安全体系的建立。由于开展RWS起步较早，在2021年8月20日我国出台的《个人信息保护法》颁布生效之前，零氪就已经参考了国际权威的健康数据安全保护相关法案，在开展RWS和数据治理时建立了严格的数据安全管理体系，并获得了权威的安全认证资质。

       最后，我衷心希望，RWS在未来不再是一个单独的临床研究，而是完整的解决方案，在药品全生命周期中，围绕患者需求，为药监部门、医保部门、临床和药企等产业各方挖掘数据背后的故事和价值，最终实现医疗大数据的行业赋能和产业赋能。而在此过程中，大数据公司将发挥不可或缺的作用。

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