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CDE《药物非临床依赖性研究技术指导原则》早期评估策略解读

来源：泰然健康网时间：2024年12月07日 10:37

药物依赖性（Dependence）是指药物长期与机体相互作用，使机体在生理机能、生化过程和/或形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特性，停止用药可导致机体的不适和/或心理上的渴求。依赖性可分为躯体依赖性和精神依赖性。躯体依赖性主要是机体对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，包括耐受性和停药后的戒断症状。精神依赖性是药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为。依赖性倾向可以在动物或人体的药物研究过程中反映出来。非临床药物依赖性研究可为临床提供药物依赖性倾向的信息，获得的非临床试验数据有利于指导临床研究和合理用药，警示滥用倾向。

文章主要结合药审中心（CDE）2022年1月颁布的《药物非临床依赖性研究技术指导原则》介绍了依赖性潜力评价分层策略和依赖性潜力早期评估内容。

药物早期依赖性评估策略

依赖性潜力评价分层策略

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药物依赖性潜力评价采取分层评价策略，在不同的药物开发阶段获得不同的信息，并基于前期信息所反映的受试物特性，确定下一步的试验内容：

1、确定受试物是否具有中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）活性非常关键；

2、药物开发早期所收集的非临床数据，有助于发现依赖性潜力的早期指征；

3、进一步的非临床依赖性实验；

4、代谢产物是否具有依赖性风险，是否具有CNS活性。该部分试验通常应在大规模的临床试验（如Ⅲ期临床试验）前完成。

依赖性潜力早期评估内容

受试物是否具有CNS活性是进行非临床依赖性试验的前提条件，因此在药物开发早期，需综合相关信息来评估受试物是否具有CNS活性，对依赖性潜力进行初步评估，主要考虑一下几个方面：

1、与已知具有依赖性的药物的化学结构具有相似性；

2、受体-配体结合试验显示受试物可能作用于与依赖性相关的靶点/位点；

3、药代动力学提示受试物（和/或其主要代谢产物）可通过血脑屏障而分布于脑组织；

4、药理学和毒理学试验中提示的CNS活性或提示依赖性的指征。

一、体外生物学实验

确定化合物和CNS靶点的生物活性，通常是药物早期开发的一部分。（1）确定受试物与已知参与药物依赖性的靶点/位点的结合，对具有结合力的靶点/位点，进一步在细胞水平进行体外功能性试验，以确定受试物在特定结合位点是激动剂、拮抗剂、部分激动剂还是混合激动剂-拮抗剂，从这些数据中可获得指示依赖性的第一信号，同时也提供了CNS药物脱靶的重要信息（2）应使用体外试验进行全面筛选，以确定受试物在脑中的药理作用位点，让人们知道化合物具体作用的靶点，都包含了哪些。合理地设计筛查范围:足够的覆盖，有限的数量（3）尽管大多数所测定的靶点/位点并不能直接预测药物滥用/依赖性，但是它们可以预测在与滥用相关试验中可能观察到的某些动物行为和人体不良事件（4）很多CNS药物在临床试验前没有获得这些实验结果，导致了这些化合物不能顺利的进入临床试验

二、药代动力学研究

脑中的相对分布和穿透性，受试物若能透过血脑屏障进入脑，或者代谢产物能进入脑或在脑中形成代谢产物，可能提示受试物是否具有CNS活性。

三、药理学和毒理学研究

出现提示CNS活性的一般行为学变化。例如：在药效学试验中出现的CNS相关反应，重复给药毒性试验中停药后恢复期中出现的异常行为或戒断症状。

依赖性潜力早期评估结果解读

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哪些药物需要进行依赖性研究

根据以上原则，对于新药的研究，为发现其是否存在潜在的依赖性，以下情形的药物应进行药物依赖性的试验：

（1）从监管角度看，任何以药理学和临床剂量进入中枢神经系统（透过血脑屏障）并在其中发挥作用的药物都必须接受依赖性评价（2）对于能够在大脑中发挥活性作用的大分子（例如治疗阿尔茨海默症的单克隆抗体），也应将其列入依赖性评价范围内，包括中药、天然药物（3）对于依赖性/滥用潜力评价不只限于对新药的研究，这些评估可能还包括对原料药新剂型或者是对已上市药品出现非预期不良事件的表征

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