库欣综合征

概述

糖皮质激素分泌过多导致的临床综合征 多发于20~45岁，女性多于男性 向心性肥胖、满月脸、高血压等症状 手术治疗、放疗或药物治疗

疾病定义

库欣综合征（Cushing’s syndrome，CS），又称皮质醇增多综合征，是一种因肾上腺分泌过多糖皮质激素而引起的临床综合征，临床表现包括满月脸、向心性肥胖、紫纹、多血质外貌、高血压、骨质疏松和继发性糖尿病等。

流行病学

库欣综合征是可发生于任何年龄的一种临床综合征，多发于20~45岁，成人多于儿童，女性多于男性。国内暂时没有关于库欣综合征发病率的权威数据；据国外文献报道，每年每100万人中发病2~3例，每100万人中有40例库欣综合征患者。

疾病类型

根据病因，库欣综合征可分为促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性和促肾上腺皮质激素非依赖性两大类。

ACTH依赖性库欣综合征

因下丘脑-垂体或垂体以外的某些肿瘤组织分泌过量ACTH或促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），引起双侧肾上腺皮质增生并分泌过量糖皮质激素。包括垂体性库欣综合征（即库欣病，Cushing disease) 、异位ACTH综合征和异位CRH综合征。

库欣病

最常见，约占库欣综合征的70%左右。由垂体分泌过量的ACTH引起。绝大多数库欣病的病因是垂体ACTH微腺瘤（约占80%）。根据垂体腺瘤的大小，可将其分为微腺瘤（直径<10mm）、大腺瘤（直径10~30mm）和巨大腺瘤（直径>30mm）。促肾上腺皮质激素细胞弥漫性增生。极少数垂体ACTH瘤可向颅内其他部位伸展，甚至远处（肺、肝）转移。

异位ACTH综合征

比较少见。 指垂体以外的肿瘤组织分泌过量的ACTH或ACTH类似物，刺激肾上腺皮质增生，分泌过量糖皮质激素、盐皮质激素及性激素，并引起一系列全身症状。最常见的病因为肺部肿瘤（尤其是小细胞肺癌，约占50%），其次分别为胸腺肿瘤、胰腺肿瘤及支气管肿瘤，还可能有胃肠道、生殖系统、前列腺等部位的肿瘤。

异位CRH综合征

比较罕见，是由于肿瘤组织分泌过量的CRH，刺激垂体ACTH细胞增生，从而使ACTH分泌增加。

ACTH非依赖性库欣综合征

主要为肾上腺皮质腺瘤和腺癌，分别占库欣综合征的10%和6%。表现为肾上腺皮质肿瘤或增生自主分泌过量糖皮质激素，多为单侧。双侧肾上腺皮质腺瘤罕见。

肾上腺皮质腺瘤或癌

自主分泌过量的糖皮质激素，致血皮质醇升高，并抑制下丘脑CRH和垂体ACTH细胞分泌，血ACTH水平通常较正常减低，腺瘤以外同侧肾上腺及对侧肾上腺皮质萎缩。

肾上腺皮质结节样增生

包括原发性色素沉着结节性肾上腺皮质病（罕见，属自身免疫性肾上腺皮质病变）、ACTH非依赖性双侧肾上腺大结节增生（AIMAH）、抑胃肽依赖性库欣综合征等。原发性色素沉着结节性肾上腺皮质病的特征是双侧肾上腺皮质多发性自主分泌的色素沉着的结节，结节间皮质组织萎缩；AIMAH的特征是双侧肾上腺呈皮质结节样增生，大剂量地塞米松抑制试验不能被抑制，血浆ACTH水平低。

其他类型库欣综合征

外源性库欣综合征：多因长期服用较大剂量外源性糖皮质激素。异位肾上腺库欣综合征。儿童库欣综合征：较少见，10岁以上患者多为增生，10岁以下患者多为肿瘤。生长缓慢，骨骼发育延迟。应激性库欣综合征。糖皮质激素受体病。糖皮质激素过度敏感综合征。

病因

库欣综合征的主要病因是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴调控失常，肾上腺皮质分泌过量的糖皮质激素，导致一系列表现。

基本病因

有关库欣综合征的基本病因，可分为ACTH依赖性和ACTH非依赖性两大类。

ACTH依赖性库欣综合征

指的是因ACTH或CRH分泌过量，过量ACTH长期刺激，双侧肾上腺皮质弥漫性增生，并分泌过量的糖皮质激素，从而引起全身各个系统相关表现。过量的ACTH或CRH多来自于下丘脑-垂体或垂体以外的某些肿瘤组织。

ACTH非依赖性库欣综合征

指的是肾上腺皮质自主分泌过量糖皮质激素，多因肿瘤或增生导致。

诱发因素

长期服用较大剂量外源性糖皮质激素可导致外源性库欣综合征。

症状

库欣综合征常有糖皮质激素长期过多分泌，既可导致蛋白质、脂肪、糖、电解质代谢的严重紊乱，也可导致其他多种激素分泌异常。肥胖是比较明显的症状，随着疾病的发展，肥胖逐渐呈向心性分布，其他全身症状逐渐明显。

典型症状

向心性肥胖

病程起初可表现为均匀肥胖，且多为轻到中度肥胖，但随着疾病发展，患者逐渐表现为向心性肥胖。特征性表现是满月脸、水牛背、锁骨上窝脂肪沉积增多、悬垂腹。疾病后期由于肌肉消耗，患者四肢相对瘦小。

高血压

高血压通常为持续性，收缩压和舒张压都会有中度升高，并且伴有轻度水肿。约80%库欣综合征患者有高血压症状。

蛋白质代谢障碍表现

患者可表现为面色暗红、皮肤菲薄，可清晰看到皮下毛细血管，呈现为多血质面容。腹部、大腿内外侧、臀部等处可见紫纹（特征性表现）。这是因为蛋白质过度分解，皮肤弹力纤维断裂。

糖代谢异常

患者可能有糖耐量异常，部分患者可能会出现类固醇性糖尿病。

肌肉骨骼异常

可有四肢肌肉萎缩，晚期可见骨质疏松，可出现明显骨痛。

性功能改变

患者性腺功能明显减退。女性患者可有痤疮、多毛、月经稀少甚至闭经不育；男性患者可有阳痿、睾丸变小、性欲减退等。

造血系统改变

患者血液中中性粒细胞增多，淋巴细胞和嗜酸粒细胞减少，因此患者易合并各种感染。

其他

少数患者可见电解质及酸碱平衡紊乱，表现为低血钾性碱中毒。半数患者可见精神状态的改变。异位ACTH综合征患者皮肤可有明显的色素沉着。

就医

当出现激素分泌过多引起的各个系统不同症状，如向心性肥胖、高血压、紫纹等，影响正常工作、学习和生活时，应立即就医，进行全面的评估和判断。

有典型症状体征者，医生通过观察患者外观往往即可初步诊断，实验室检查则有助于医生进一步明确诊断。确诊疾病后医生仍会通过一些检查明确患者的库欣综合征具体类型及病因，以便选择合适的治疗方案。

就诊科室

首诊于内分泌科，后期可能需要到神经外科进行治疗。

相关检查

病史和查体

个人史和家族史：包括年龄、职业、既往病史等。自觉症状：是否有肥胖、肌萎缩、骨质疏松、性功能改变等症状。平时服用的药物：包括处方药、非处方药、中药、维生素或其他膳食补充剂等。体格检查：是否有高血压、向心性肥胖、腹部等处紫纹等表现。

实验室检查

24小时尿游离皮质醇测定。血皮质醇测定及昼夜节律变化。血促肾上腺皮质激素（ACTH）测定。
血电解质及血气分析。1mg过夜地塞米松抑制试验（DST）：门诊患者的有效筛选试验。标准小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）：是该病的重要定性诊断试验。大剂量地塞米松抑制试验（HDDST）：用于定位诊断，可用来判定是否为ACTH依赖性。促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）兴奋试验。

影像学检查

主要用于进行定位诊断。

肾上腺B超。垂体或肾上腺CT检查或磁共振成像（MRI）。放射性核素碘化胆固醇肾上腺扫描。18F-FDG（PET/CT显像剂）PET/CT检查。
生长抑素受体显像。双侧岩下窦静脉取血。

鉴别诊断

肥胖症

有肥胖体征，代谢异常等，但并非皮质醇分泌过量引起，可以通过1mg过夜地塞米松抑制或小剂量地塞米松抑制试验与库欣综合征进行鉴别。

抑郁症

可有代谢异常，精神状态改变等，并非皮质醇分泌过量引起，可以通过1mg过夜地塞米松抑制或小剂量地塞米松抑制试验与库欣综合征进行鉴别。

妊娠

在此期间血皮质醇浓度会增高，并出现相应表现，需要和妊娠合并库欣综合征相鉴别。

假性库欣综合征

严重抑郁、酗酒、神经性厌食、应激等均会引起皮质醇升高，应注意与库欣综合征进行鉴别。

治疗

库欣综合征的合理治疗取决于其病因。一般首选手术治疗，无法手术或手术失败者可进行药物治疗或其他治疗。

治疗目的：治疗原发病、降低皮质醇水平、缓解临床症状体征、治疗相关系统的并发症、保护垂体功能、提高生活质量。

一般治疗

对于库欣综合征患者，一般治疗主要包括对应已出现的症状，注意健康饮食、适量运动以减轻肥胖、高血压、高血糖等高皮质醇血症相关的症状。

药物治疗

影响神经递质的药物

如多巴胺抑制剂溴隐亭、卡麦角林等，血清素受体抑制剂赛庚啶及生长抑素类似物。可作为辅助治疗使用。

肾上腺皮质激素合成抑制剂

米托坦（双氯苯二氯乙烷）：主要用于肾上腺癌和不能手术的其他库欣综合征的治疗。美替拉酮。酮康唑：疗效迅速，是库欣综合征常用治疗药物。但妊娠期间不推荐服用，长期服用者应注意肝功能。氨鲁米特。

手术治疗

库欣病：若为诊断明确的垂体腺瘤引起的库欣病，首选经蝶窦切除垂体腺瘤。术中和术后应补充适量皮质激素。肾上腺腺瘤：应行患侧腺瘤手术摘除，术中和术后应补充适量皮质激素。肾上腺腺癌：尽可能早期做手术治疗，切除原发病灶和转移灶，并进行淋巴结清扫，术后加用药物治疗。并注意肾上腺危象。异位ACTH综合征：切除原发肿瘤，当有必要时，可切除双侧肾上腺以缓解症状。

其他治疗

对于ACTH依赖性库欣综合征，当不能手术或手术失败时，可进行垂体放射治疗。

预后

库欣综合征有多种病因，其预后取决于具体病因，如因肿瘤导致的库欣综合征，在术后则易复发，或出现垂体功能减退症。

并发症

感染：因机体分泌大量皮质醇，可抑制免疫功能，中性粒细胞移行能力减弱，淋巴细胞计数减少，功能受到抑制，因此患者容易受到多种感染。心血管疾病：患者可有水钠潴留，肾素-血管紧张素系统激活，引发心血管疾病。骨质疏松：患者可出现骨痛，甚至有肋骨骨折，脊椎压缩性骨折等。代谢综合征：少部分患者可有碱中毒、低血钾、尿钙增多等。精神障碍：部分患者可有失眠，注意力难以集中，甚至躁狂和抑郁交替发作。

日常

由于库欣综合征患者体内激素代谢紊乱，影响正常工作和生活，因此监测体内激素水平，早日明确诊断，查明病因，接受治疗是治疗计划的重要组成部分。

家庭护理

患者应注意库欣综合征导致的各种全身症状，如精神障碍、糖尿病、高血压、低钾血症、感染、血脂异常、骨质疏松等，并接受监测和辅助治疗。患者易发生各类感染，因此应及时接种疫苗，尤其是感染风险较高的各类疾病。评估患者静脉血栓形成的风险，对于接受手术治疗的患者，进行围手术期静脉血栓栓塞的预防。为患者、其家属和看护者提供疾病知识、治疗方法、预后等方面的教育。

日常生活管理

生活方式：健康的生活方式可以促进整体健康，并可能在维持认知健康方面发挥作用。锻炼：定期锻炼是治疗计划的重要组成部分。每天散步等活动有助于改善情绪，保持关节、肌肉和心脏的健康。运动还能促进睡眠，防止便秘。营养：患者有糖代谢障碍，蛋白质代谢障碍等，因此应注意合理搭配营养，补充维生素等。其他慢性病的管理和治疗：控制高血压、高血脂、糖尿病等慢性病。

日常病情监测

发现病情进展加速或出现并发症，应及时就医，并遵医嘱定期检查。术后应长期监测复发情况。

预防

库欣综合征不能预防，但可以通过饮食、锻炼和降低心血管疾病的风险，以此缓解其全身症状。

如无相关疾病，尽量不要长期服用糖皮质激素。定期锻炼。补充营养，均衡饮食，吃新鲜的农产品，健康的油脂和不饱和脂肪酸的食物。正确控制高血压、糖尿病和高胆固醇等慢性病。戒烟。

参考资料

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以上内容由李启富教授参与编审

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