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心脏骤停后的体温控制

来源：泰然健康网时间：2024年12月08日 00:57

摘要

大多数心脏骤停后死亡的患者死于缺氧缺血性脑损伤 (HIBI)。实验证据表明，针对低温的温度控制可减轻 HIBI。2002 年，一项随机试验和一项半随机试验表明，目标温度控制在 32-34℃ 可改善心脏骤停后昏迷患者的神经学结果和死亡率。然而，在这些试验发表后，其他研究质疑低温的神经保护作用。2021 年，迄今为止进行的最大规模的温度控制研究（TTM-2试验）包括 1900 名复苏后昏迷的成年人，结果表明与正常体温或发烧控制相比，目标温度控制在 33℃没有效果。对 2001 年至 2021 年间发表的 32 项试验进行的系统回顾得出结论，与预防发烧相比，目标温度控制在 32-34℃并没有改善生存率（RR 1.08；95% CI 0.89-1.30）或有利的功能复苏后 90-180 天的结果（RR 1.21；95% CI 0.91-1.61）。试验之间存在很大的异质性，证据的质量很低。基于这些结果，国际复苏联络委员会目前建议对心脏骤停复苏后昏迷的患者监测核心温度并积极预防发烧（37.7℃）至少 72 小时。需要进一步的研究来确定可能受益于针对低温治疗的潜在患者亚组。

背景

心脏骤停是全世界最重要的死亡原因之一。在美国，每 100,000 人中有近 90 人从院外心脏骤停 (OHCA) 中复苏。院内心脏骤停 (IHCA) 的发生率估计为每 1000 名住院患者发生 0.6 到 5 起事件。超过三分之二的患者从 OHCA 中复苏，而从 IHCA 中复苏的患者中约有四分之一死于缺氧缺血性脑损伤 (HIBI) 。在降低 HIBI 严重程度的策略中，温度控制是研究最广泛的。本综述总结了关于在心脏骤停后使用温度控制的实验和临床证据、最新建议和未来研究方向。

病理生理学和基本原理

人脑对 HIBI 非常敏感——在脑血流停止后 4 到 10 秒之间失去意识，停循环后 10 到 30 秒脑电图变为等电位。由于缺乏固有的能量储存，神经元的不可逆损伤在脑灌注停止后立即开始，并且由于兴奋性氨基酸的释放、细胞内钙流入和释放、自由基的产生和细胞凋亡的触发而在再灌注后继续。在心脏骤停前诱导低温可保护大脑免受 HIBI；深低温（身体核心温度 < 20℃）可实现长达 30-40 分钟的完全停循环，而不会造成神经损伤，自 1955 年以来一直用于心脏手术并停循环。心脏骤停前的意外体温过低也具有神经保护作用。在一项包括 210 例与意外体温过低相关的心脏骤停病例的系统评价中，153 例 (73%) 存活至出院。103/105 (89%) 名幸存者报告了良好的神经学结果。这些患者的平均体温为 23.9 ± 2.7℃。据报道，在长时间复苏后体温低至 13.7℃ 的意外体温过低引起的心脏骤停中，神经功能完全恢复。最近研究了心脏骤停恢复自主循环 (ROSC) 后诱导的低温的潜在神经保护作用。对实验证据的系统回顾和荟萃分析包括 1991 年至 2019 年间发表的 45 项研究。在这些研究中，治疗组的目标温度范围为 32 至 36.2℃，对照组的目标温度范围为 36.5 至 39.3℃。值得注意的是，对于模型中使用的每个物种，对照组的温度都保持在正常范围内。结果表明，低温使死亡率降低了 67%，并改善了神经学结果。与小型动物相比，大型动物的这些好处更大。更快的冷却速度，更低的目标温度。

靶向温度管理的临床试验

1997 年和 2000 年发表的两项试验性试验显示了在急诊室为心脏骤停后患者降温的可行性。2002 年，两项临床试验（一项随机和一项伪随机）记录了 OHCA 后最初昏迷且初始可电击节律的患者使用轻度低温可改善预后。在他们的随机临床试验中，心脏骤停后低温 (HACA) 研究组报告称，与 24 小时轻度低温 (32℃-34℃) 相比，6 个月时良好的功能结果（脑功能类别 [CPC] 1-2）高正常体温（低温 75/136 [55%] 与正常体温 54/137 [39%]；风险比 [RR] 1.40；95% 置信区间 [95%CI] 1.08 至 1.81）。较小的试验记录了与正常体温相比，低温 (33℃) 治疗 12 小时后出院回家或康复机构的比例更高（低温 21/ 43 [(49%] 对比正常体温 9/34 [26%]；P = 0.046)。ILCOR ALS 工作组考虑了这些研究和动物研究的支持数据并于 2003 年发表了一份咨询声明，建议当初始节律为心室颤动 (VF) 时，自主循环的昏迷成年 OHCA 患者应冷却 32-34℃，12-24 小时。工作组还表示，“这种降温也可能对其他心律或院内心脏骤停有益。” 一些人强调了将这些早期试验置于高偏倚风险中的重大局限性。治疗的临床医生不能被蒙蔽，并且在没有严格的预后方案的情况下，生命维持治疗 (WLST) 的退出决定及其时机可能会受到使用轻度低温的影响。使用轻度诱导低温可能需要更长的镇静时间，这可能会延迟 WLST 决策，从而使患者有更大的机会苏醒。为了解决这两项 2002 年临床试验的潜在局限性，目标温度管理 (TTM) 试验研究人员将 950 名 OHCA 后无意识的成人从心脏原因和任何初始节律中随机分配到 33℃ 的温度控制，而目标温度为 36℃ 24 小时，然后以 0.5℃/小时的速度缓慢复温。全因死亡率（主要结果）或 6 个月的功能结果没有差异。在该试验之后，许多临床医生将心脏骤停后患者的目标温度定为 36℃，而其他人则继续将目标温度定为 33℃。一些临床医生完全放弃使用温度控制。澳大利亚和新西兰大型 ICU 登记处的分析和英国记录了自 TTM 试验公布以来 ICU 的前 24 小时内心脏骤停后专利的最低温度升高。这与前 24 小时内发热频率的增加有关。评估了前 24 小时内的最低温度，因为这是为疾病严重程度评分和病例组合调整而例行收集的。尽管 TTM 后时期的未调整死亡率较高，但删除所有受温度影响的变量的分析表明，TTM 前后时期调整后的死亡率没有差异。如果风险调整模型的任何组成部分受到治疗干预的影响——在这种情况下是温度——它会使风险计算无效。在这些研究中，风险调整后死亡率的变化反映了温度的变化。2002 年的两项临床试验与 2013 年的 TTM 试验结果相互矛盾有几个潜在的原因。与 2002 年的研究不同，TTM 试验的研究人员使用了一种协议化的预测方法：对于仍然昏迷的患者，临床医生不知道组分配在干预结束后 72 小时进行神经系统检查，并提出继续或 WLST 的建议。在 2002 年试验的“正常体温”组中，温度没有得到很好的控制或根本没有得到控制，其中许多患者出现了发烧。心脏骤停后发热与较差的结果相关，但这是否会导致较差的结果尚不确定。在 TTM-2 研究中，1900 名因假定心脏或不明原因的全节律性 OHCA 复苏后昏迷的成年人被随机分配到 33℃ 的温度控制组或正常体温组，早期治疗发热 (≥ 37.7℃)，然后将温度控制在37.5℃。在 40 小时的干预期后，保持镇静或昏迷的患者在随机分组后 72 小时内保持正常体温。主要结果是 6 个月死亡率，两组之间没有差异（低温组为 50%，常温组为 48%（RR 1.04；95% CI 0.94 至 1.14；P =0.37）。六个月时的功能结果也相同——两组中有 55% 的人有中度或更严重的残疾（改良 Rankin 量表评分 ≥ 4；RR 1.00；95% CI 0.92 至 1.09）。导致血流动力学受损的心律失常在低温组比常温组更常见（24% 对 17%，P <0.001）。几个预先指定的组之间的结果没有差异，包括 ROSC 时间（大于或小于 25 分钟）和初始节律。TTM 研究人员对 TTM-1 和 TTM-2 研究进行了个体患者数据荟萃分析。TTM-1 中 36℃ 组的患者与 TTM-2 中常温组的患者合并，并与两项 TTM 研究中 33℃ 组的患者进行比较。主要结局是 6 个月时的全因死亡率，发生在 33℃组 1398 名参与者中的 691 名 (49.4%) 和常温组 1391 名参与者中的 666 名 (47.9%)（RR 1.03；95% CI 0.96 至1.11；P = 0.41）。几个预先指定的亚组之间的结果没有差异，包括初始节律和 ROSC 时间（大于或小于 25 分钟）。

最近系统评价

TTM-2 试验发表后，国际复苏联络委员会 (ILCOR) 高级生命支持 (ALS) 工作组委托对成年 HIBI 患者复苏后体温管理试验进行一项新的系统评价和荟萃分析来自所有节奏的 OHCA 或 IHCA。

系统评价解决的问题是：(1) 与正常体温/预防发烧相比，温度控制在 32-34℃；(2)温度控制的具体目标；(3)温控启动时机；(4) 温度控制的方法；(5) 温度控制的持续时间和 (6) 体温过低的复温率。系统评价的作者使用 GRADE（推荐评估、制定和评估分级）方法来评估证据的确定性。根据偏倚、不精确、间接、不一致和发表偏倚的风险，将其分为非常低、低、中等或高。该评价包括 38 项研究，代表 2001 年至 2021 年间发表的 32 项试验。其中，9 项试验将温度控制与 32-34℃ 的目标与正常体温进行了比较，其中 6 项被纳入荟萃分析。以 32-34℃ 为目标的温度控制在 90 至 180 天时并未改善生存率（RR 1.08；95% CI 0.89 至 1.30）或良好的功能结果（RR 1.21；95% CI 0.91 至 1.61）复苏后。试验之间存在很大的异质性，证据的质量很低。三项试验评估了不同的低温目标，发现 33 和 36℃ 之间的结果没有差异或在 32、33 和 34℃ 之间（低质量证据）。十项比较院前降温与无院前降温的试验显示，在生存率（RR 1.01，95% CI 0.92 至 1.11）或出院时良好的功能结果（RR 1.00，95% CI 0.90 至 1.11）方面没有差异（中等质量证据）。比较血管内和表面冷却的三项试验显示出院后的存活率或神经学结果没有差异。没有发现关于复温策略的试验。同年 (2021)，一项系统评价和网络荟萃分析调查了心脏骤停后维持不同温度目标的有效性和安全性。该研究仅限于 OHCA 患者，并评估十项试验（总共 4218 名患者），包括 CAPITAL-CHILL 试验在 31℃ 和 34℃ 的低温下进行，这在之前的研究中没有包括。其结果证实，与 37-37.8℃ 的正常体温相比，31-32℃、33-34℃ 和 35-36℃ 的低温并没有改善生存和良好的功能结果（优势比 [OR] 1.30，[0.73−2.30]、1.34 [0.92-1.94] 和 1.44[0.74-2.80]。该研究还评估不同温度目标的不良事件发生率。与正常体温相比，接受 31-32℃和 33-34℃低温治疗的患者心律失常的发生率更高，观察到较低体温目标的几率更高（OR 3.58 [1.77-7.26] 和 1.45 [1.08-1.94] ]。出血和肺炎的发生率无显著差异。

ILCOR 和 ERC/ESICM 建议

根据 ILCOR 委托的系统研究结果，ILCOR ALS 工作组在线发布其建议（表1 ）。与之前的建议相比，最显著的变化是不再建议将低温用于治疗昏迷的心脏骤停幸存者。相反，工作组建议在 ROSC 后至少 72 小时内积极预防发烧（定义为温度 > 37.7℃）。该建议是因为，虽然在接受低温治疗和正常体温治疗或预防发热的患者之间未发现神经学结果有差异，但与低温治疗相比，预防发热可能具有更少的副作用并且需要更少的资源。在 TTM-2 试验中，与正常体温组相比，低温组中有明显更多的心律失常导致血流动力学受损的患者（24% 对 17%，P < 0.001)。此外，在该试验中，常温组的大多数 (54%) 患者不需要使用设备降温，而低温组的这一比例为 5%。在这些患者中，使用药物措施（对乙酰氨基酚）、裸露身体或降低环境温度来维持温度目标。ALS ILCOR 工作组建议使用术语“温度控制”而不是常用术语“TTM”以避免与 TTM-2 随机对照试验混淆，并且更喜欢使用术语“预防发烧”而不是正常体温。为了更加清晰地解释未来的临床试验和证据研究，工作组提出并更新温度控制策略的术语（表2）。2022 年，欧洲复苏委员会 (ERC) 和欧洲重症医学学会 (ESICM) 发布了心脏骤停后温度控制的更新指南。与 ILCOR 共识文件一致，这些指南建议对心脏骤停后仍处于昏迷状态的患者持续监测核心温度并积极预防发热至少 72 小时。

讨论要点和知识差距

尽管没有足够的证据支持或反对心脏骤停后将温度控制在 32-36.8℃，但 ILCOR ALS 工作组和 ERC-ESICM 小组的大多数成员都热衷于根据当地协议在某些患者类别中保留此选项。原因是证据研究中包括的大多数患者都处于心脏骤停状态，初始心律可电击并且有原发性心脏病。存在其他类别的患者，在这些患者中使用低温进行温度控制可能更有效。然而，这些人群尚未确定。在 HYPERION 试验中，对 584 名从不可电击心脏骤停中复苏的患者（27% 在院内）进行了研究，目标为 33℃ 的 24 小时温度控制后，90 天生存率和良好的功能结果明显高于37℃（10.2 与 5.7%；P = 0.04）。值得注意的是，HYPERION 研究的脆弱性指数为 1，这意味着仅将治疗组中的一名患者在 90 天时从良好的神经学结果转变为不良的神经学结果将使研究中观察到的组间统计学显著差异变为不显著。来自 TTM 和 TTM-2 试验的数据显示，针对不可电击心律患者的低温控制温度没有益处。HYPERION 试验的辅助分析显示，在院内骤停患者亚群中，温度控制目标为 33℃ 的差异更大（16.4% 对 5.8%；P = 0.03）。然而，两组之间的死亡率没有差异。最近的一项多中心试验对在德国从院内心脏骤停复苏的 249 名患者进行的研究表明，与正常体温相比，将温度控制在 32-34℃ 对 6 个月时的死亡率没有任何好处。混杂因素的存在，例如不同的病因或合并症，可能会限制首次记录的节律（可电击与不可电击）作为 HIBI 严重程度标志的可靠性。更好的方法可能是根据预后评分（例如心脏骤停医院预后 (CAHP) 评分）或 HIBI 严重程度的直接临床指标，根据目标温度和持续时间来研究温度控制剂量的有效性，例如正如目前用作心脏骤停后昏迷预后测试的那些。“预后强化”被提倡将随机试验的重点放在更有可能从评估治疗中获益的患者身上。心脏骤停后低温治疗未能持续获益的可能原因是，在迄今为止进行的研究中，目标温度在 ROSC 后数小时达到，并且可能在治疗窗之外。45 项动物研究显示心脏骤停后针对低温的温度控制具有一致的益处，在 ROSC 后 1 小时或更短时间内诱导低温，平均降温速率为 11℃/h（范围为 0.8℃/h 至27℃/小时)。这种冷却速度从未在任何临床研究中实现过。在一项随机试验中，在 ROSC 后院前给予最多 2 L 4℃ 生理盐水，随后进行医院降温，将达到 34℃ 目标体温的时间缩短了一个多小时（从 4.2[3.8-4.6] 到 3.0[2.6] -3.4] 小时）。然而，两组在出院时的存活率或神经系统结果方面没有差异。此外，干预与野外再次心跳骤停率和第一次胸部 X 光检查时肺水肿率显著增加有关。2021 年 ERC-ESICM 指南建议不要在 ROSC 后立即常规使用院前降温，即快速输注大量冷静脉输液（表1）。两项临床研究表明，与无鼻内降温相比，OHCA 复苏期间鼻内降温达到鼓膜和核心目标温度的时间显著缩短，并且与较高的不良事件发生率无关。研究组之间的神经学结果没有差异。基于这两项研究的个体患者数据荟萃分析表明，在初始可电击节律的患者中，鼻内降温与良好神经学结果的增加率相关（34.2% 对 24.0%；RR 1.43 [95% CI 1.01-2.02]）。心脏骤停后温度控制的最佳持续时间仍存在争议。ILCOR 研究仅包括一项试验，该试验显示 OHCA 后温度控制在 32-34℃24 小时与 48 小时之间的结果没有差异。美国 (US) 正在进行多中心 ICECAP研究 (NCT 04,217,551) 正在研究以 33℃ 为目标的不同持续时间 [从 6 到 72 小时] 的受控温度对三个月时神经学结果的影响。2021 年的建议建议在 ROSC 后至少 72 小时内预防发烧，这是基于两项 TTM 试验，其中对保持镇静或昏迷的患者进行至少 72 小时的体温控制。没有普遍接受的常温定义。2017 年，一项基于对美国一家学术医院的 35,488 名非传染性成人门诊患者进行的 243,506 次测量的大型研究表明，体温的 95% 范围为 35.7 至 37.3℃，99% 的范围为为 35.3 至 37.7℃。大多数患者 (88%) 的体温测量部位是口腔。在急诊科接受评估的患者被排除在研究之外。这些范围是否可以推广到昏迷复苏患者测量的核心温度尚不确定。最后知识缺口涉及正常体温的神经保护作用。尽管高热被认为对心脏骤停后有害，但尚无试验比较正常体温或预防发热与不控制体温对心脏骤停后昏迷患者的疗效。

结论

在第一个关于心脏骤停后低温的随机试验发表 20 年后，温度控制对 HIBI 的保护作用仍在争论中。鉴于缺乏任何支持低温温度控制的一致证据，目前的指南建议对心脏骤停复苏后昏迷的成年患者持续监测核心温度并积极预防发烧（> 37.7℃），无论心脏骤停位置或初始节奏。然而，关于心脏骤停后温度控制的证据的总体确定性较低。未来的研究有必要确定低温治疗可能受益的患者群体，以及与没有温度控制相比，常温或预防发烧是否具有神经保护作用。

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