新型降糖药物的“肾”助攻（三）：GLP

近十余年来，降糖药物的研发取得重大进展，多种新型降糖药物陆续上市，其中二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖共转动蛋白2（SGLT-2）抑制剂、胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂已显示出降糖作用之外的肾脏保护作用，并被相关临床指南或专家共识推荐。本文结合最新指南及临床试验总结、分析了新型降糖药物对2型糖尿病（T2DM）患者的肾脏获益，以期为临床更好地应用新型降糖药物提供参考。

GLP-1受体激动剂

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GLP-1受体激动剂主要通过激动GLP-1受体而以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌并延缓胃排空，同时可通过中枢性食欲抑制而减少进食量。目前已在国内上市的GLP-1受体激动剂包括利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、利司那肽、艾塞那肽、贝那鲁肽、注射用艾塞那肽微球、阿必鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽等。

基于利拉鲁肽的心血管结局试验（CVOT）——LEADER研究（n=9 340）次要肾脏终点事件〔新发持续性大量蛋白尿、持续性血肌酐倍增、终末期肾病（ESRD）、肾病性死亡〕进行的分析发现，利拉鲁肽与安慰剂相比能有效延缓具有心血管高风险的T2DM患者糖尿病肾病的发生和发展，并可使肾脏复合终点事件发生风险降低22%，新发持续性大量蛋白尿发生风险降低26%，但ESRD及血肌酐倍增发生风险未见明显降低。

REWIND研究是一项针对度拉糖肽的随机对照试验，共纳入9 901例T2DM患者，主要终点事件是首发非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管性死亡；基于REWIND研究次要终点事件中的肾脏复合终点事件〔新发大量蛋白尿即尿白蛋白/肌酐比值（UACR）>33.9 mg/mmol、持续性估算肾小球滤过率（eGFR）下降≥30%、慢性肾脏替代治疗〕进行的分析发现，与安慰剂相比，度拉糖肽可使既往发生过心血管事件或有心血管危险因素的T2DM患者肾脏复合终点事件发生风险降低15%，新发大量蛋白尿发生风险降低23%，持续性eGFR下降≥30%发生风险降低11%，但慢性肾脏替代治疗风险未见明显降低。

针对司美格鲁肽的CVOT——SUSTAIN-6研究通过对3 297例T2DM患者随机给予司美格鲁肽或安慰剂治疗两年发现，司美格鲁肽与安慰剂相比能有效降低T2DM患者新发肾病发生率或肾病进展率。针对利司那肽的CVOT即ELIXA研究（n=6 068）中肾脏结局进行的探索性分析发现，利司那肽与安慰剂相比可有效降低近期有冠状动脉事件及大量蛋白尿的T2DM患者蛋白尿的进展，但eGFR下降情况差异无统计学意义，同时微量白蛋白尿者与正常蛋白尿者UACR降低情况差异亦无统计学意义。

AWARD-7研究是一项旨在比较度拉糖肽与甘精胰岛素在合并中重度（3~4期）慢性肾脏病（CKD）的T2DM患者中有效性的随机对照试验，共纳入577例患者，次要终点事件涉及eGFR、UACR，结果显示：度拉糖肽（1次/周）除具有降糖作用外，还可延缓患者eGFR下降。一项针对13例T2DM伴微量白蛋白尿患者的研究发现，艾塞那肽治疗15周可有效降低患者24 h尿白蛋白水平，且这种作用并不完全依赖于血糖控制。IMAMURA等研究结果显示，23例T2DM伴糖尿病肾病患者在应用肾素-血管紧张素系统抑制剂基础上使用利拉鲁肽治疗12个月后UACR降低，eGFR下降速度延缓，提示利拉鲁肽可能成为治疗糖尿病肾病的潜在药物。

目前，关于GLP-1受体激动剂的以肾脏结局为主要终点事件的大型前瞻性随机对照试验正在进行中，但相关CVOT进行的探索性分析已发现GLP-1受体激动剂可改善蛋白尿。《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》推荐T2DM合并CKD患者不论糖化血红蛋白是否达标，若无禁忌则均应加用SGLT-2抑制剂，但若患者不能使用SGLT-2抑制剂则建议选择具有肾脏获益证据的GLP-1受体激动剂；《2020 KDIGO临床实践指南：CKD患者的糖尿病管理》推荐经二甲双胍和SGLT-2抑制剂治疗后血糖仍不能达标的T2DM合并CKD患者应用GLP-1受体激动剂；2021年ADA指南推荐GLP-1受体激动剂用于糖尿病肾病患者。

需要注意的是，T2DM患者应用GLP-1受体激动剂时同样需根据eGFR调整剂量，如约6%的利拉鲁肽经肾脏排泄，eGFR<15 ml·min-1·（1.73 m2）-1者禁止使用；艾塞那肽、利司那肽均以肾脏排泄为主，eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1者禁止使用。

小 结

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随着新型降糖药物不断上市及越来越多的随机对照试验结果公布，临床治疗糖尿病肾病有了更多选择，且已有国内外指南对新型降糖药物在T2DM合并CKD患者中的应用进行了推荐。目前，多项关于新型降糖药物的以肾脏结局为主要终点事件的大型随机对照试验正在进行中，相信随着其研究结果公布及对新型降糖药物改善CKD患者肾脏结局作用机制的深入研究将为临床治疗T2DM，尤其是合并CKD的T2DM患者提供更多的药物选择方面的新证据，但由于T2DM合并CKD患者eGFR会出现不同程度的降低、eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者应用新型降糖药物可能会出现药动学和药效学改变，因此选择新型降糖药物改善T2DM合并CKD患者肾脏结局时还应确保其安全性，并注意在使用过程中监测不良反应的发生。

编辑：鹿飞飞

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