重度子痫前期产后管理、远期预后及再发风险评估

重度子痫前期产后48～72h甚至产后1周内，发生严重并发症的风险仍持续存在。产后血流动力学紊乱及管理治疗措施是否得当是并发症发生的敏感因素。有重度子痫前期病史的女性罹患心血管疾病、肾脏疾病及糖尿病的风险显著增高。其再发风险明显增高，受发病孕周、分娩孕周、出生体重、易栓症、体重指数等因素影响。

重度子痫前期是妊娠期高血压疾病的严重阶段，是妊娠期特有的疾病，也是目前产科研究最活跃的领域之一。不仅仅增加母儿近期病死率，对母亲和后代的远期健康也有深远影响。产科医生不能仅限于满足每例重症孕产妇的救治成功，更要关注母儿双方最佳预后和生存期健康问题。

1 产后管理

胎儿及胎盘的娩出迄今仍是重度子痫前期的根治疗法，通常产后最初几天即呈现出临床体征及实验室检查指标自发、迅速甚至完全的缓解。然而，在产后48～72h甚至产后1周内，发生肺水肿、急性肾功能不全、HELLP综合征、子痫、心脑血管意外等严重并发症的风险仍持续存在。产后血流动力学的改变及管理治疗措施是否得当是并发症发生的敏感因素。因此，在此期间需进行严密监测及适宜的治疗。

1.1 监测   患者需在康复室加强监测24～48h，包括观察意识状态、对外界反应、阴道及手术伤口出血量，血压、血流动力学(以无创监测技术为主)、液体出入量及尿量的监测，并动态监测血液生化指标。同时，临床医生也要注意患者的主诉及临床查体，如心、肺的听诊。

1.2 解痉治疗   硫酸镁有预防子痫发作、轻度降压、改善脏器微循环的作用，其效果优于其他的抗痉挛药物，所以仍然是目前治疗重度子痫前期的首选药物。产后硫酸镁需要继续应用24h，注意观察尿量、呼吸及腱反射。对于重度子痫前期病情没有改善或HELLP综合征病情持续恶化的患者，硫酸镁治疗可以维持更长时间。Fontenot等一项硫酸镁治疗重度子痫前期的前瞻性随机试验表明，以产后出现利尿现象(连续2h尿量>100mL／h)作为确定终止重度子痫前期产妇硫酸镁治疗的临床参考指标，结果显示无不良结局发生，且不需重新启动治疗。为产后硫酸镁的合理应用提供了循证医学依据。

1.3 降压治疗   因25％子痫前期患者产后可出现病情恶化，产后应密切监测血压，尤其是分娩后3～6d。重度子痫前期尤其是早发型子痫前期患者，产后需行降压治疗，使收缩压< 160mmHg(1mmHg =0.133kPa)，舒张压<110mmhg< span="">；产后非重度高血压但有合并症，如糖尿病、肾病患者，应使血压控制在130～139／80～89mmHg。哺乳期可用的抗高血压药物包括：硝苯地平、拉贝洛尔、甲基多巴、卡托普利和依那普利。但是目前尚无足够的循证医学证据表明哪种降压药效果最好。

1.4 液体治疗及利尿   子痫前期患者应尽可能减少液体入量，以避免肺水肿及心衰的发生。其液体摄入总量常规应限于80mL/h或1mL／(kg·h)，当出现少尿(<15ml< span="">／h)，尤其是产后6h内，若无慢性肾疾病和血清肌酐升高，可不予治疗，密切监测液体出入量即可。传统观念一般不主张应用利尿剂，但当出现脑水肿、心衰等情况时可以应用，在使用过程中需注意利尿剂可能造成机体水、电解质失调。而近期国外一项临床随机对照试验(包括264例病人)结果显示，对重度子痫前期患者产后短期应用利尿剂(如速尿，20mg／d，连用5d)可以使其血压更快降为正常，并且减少降压药物的需要。国内亦有相关研究证明，积极干预子痫前期患者的液体失衡对降低急性肺水肿的发生有非常重要的意义，同时发现干预组平均动脉压水平明显降低，血压得到有效地控制，减少了降压药物的使用及脑血管意外的发生风险。对重度子痫前期患者产后利尿剂的应用提出了新的观点，但尚需进一步深入、大样本的研究支持。

1.5 产褥期常见并发症

1.5.1 HELLP综合征   是妊娠期高血压疾病的严重并发症，该病以溶血、肝酶升高及血小板减少为特点。产后HELLP综合征约占HELLP综合征的30％，且大多发生于产后48h内，故产后24～48h内应密切监护，多数患者可于产后48h内症状减轻或消失。72h病情无缓解，甚至恶化或伴有多器官功能衰竭时，可以用血浆置换疗法，补充部分血浆因子，促进血管内皮恢复，使病情缓解，必要时转相关科室继续治疗。

1.5.2产后出血   重度子痫前期患者常因病情危重需在足月前行剖宫产终止妊娠，所以其发生产后出血的临床常见原因以子宫收缩乏力和凝血功能障碍多见，而胎盘因素及软产道损伤较少。重度子痫前期患者的病理过程常累及多个脏器，故治疗需兼顾心脏、脑、肾脏等重要脏器功能，临床处理及监护需更加严密细致。除一般的复苏措施外，尤其注意输液时输注速度不宜过快，以免诱发肺水肿、心力衰竭；由于重度子痫前期患者血压高，心血管系统负荷重，产后宫缩剂的应用除缩宫素外均会受到一定的限制，常规方法治疗无效时应尽早行外科手术治疗。无血块形成及穿刺点渗血时应首先考虑凝血功能障碍，及时补充凝血因子。应保持纤维蛋白原>1.00g／L，血小板计数>50×109／L，红细胞压积在0.30左右。上述胶体液及血液的输注需严密控制速度并监测中心静脉压及尿量。

1.5.3脑血管意外   脑血管意外主要分为出血性和缺血性两类，前者包括脑出血、蛛网膜下腔出血，后者为脑血栓形成、脑梗死。子痫前期患者如果出现血压迅速升高，伴恶心、头痛、上腹部疼痛和明显的水肿等症状时，常提示病情恶化，有发生脑卒中的危险，应及时请神经科医师会诊，采取紧急干预措施，并行CT或MRI检查确诊。因疾病往往进展迅速，因此，观察临床症状的变化比实验室指标的变化更有价值。一般处理包括保持安静，减少搬动及干扰，头部抬高并敷冰袋，保持局部低温，减少出血及降低局部脑代谢率。保持呼吸通畅，防止误吸，根据血氧合状态监测进行氧疗。保持水电解质平衡，在解痉治疗的基础上，依据卒中类型选择相应的内科治疗方法。对于预防妊娠期及产褥期的脑卒中，控制血压为第一要务。HELLP综合征患者如果合并收缩压显著增高，应用糖皮质激素应谨慎，因有增加脑出血的风险。

1.5.4肾功能衰竭   因肾小球血液灌注量和肾小球滤过率下降，肾小管坏死或肾皮质坏死而致急性肾衰。因此，早期诊断并积极治疗，适时终止妊娠是防止子痫前期肾衰的关键。在治疗子痫前期并发肾衰时除病因治疗外，血液透析治疗起了关键的作用，可有效地纠正患者的高钾血症、水中毒、氮质血液及酸中毒，加之血透时需用肝素，对合并DIC患者有利于改善血液高凝状态，减少微血栓的形成。肾功能损伤一旦进入少尿期，使镁离子排出困难，易蓄积中毒，此时应停用硫酸镁。

1.5.5多器官功能障碍综合征(MODS)   重度子痫前期患者的全身小动脉痉挛，引起母体心、脑、肝、肾等重要器官缺血缺氧，极易发生MODS。资料显示，重度子痫前期、产后出血是产科MODS的主要病因。危重孕产妇应转入ICU进行强化治疗，由ICU专业人员、产科医师和相关学科医师共同组成的一个团队，采用多学科监护和救治方法，对发生功能障碍器官系统地给予积极的脏器支持治疗，如及时进行机械通气。对于水负荷过重、少尿的急性肾功能衰竭患者积极进行连续性肾替代治疗(CRRT)。应用抗血栓素解除血小板聚集的药物如阿司匹林，潘生丁。控制出血，纠正贫血，预防凝血功能障碍，输注低分子右旋糖苷、新鲜冰冻血浆、血小板及成分血。常规进行肝脏超声检查，观察肝脏大小及肝包膜下有无血肿。MODS孕产妇病情变化快、发展迅猛，处理不及时死亡率可能更高。如能及时发现诱因并采取正确的治疗措施，患者往往能够康复，这是产科不同于其他MODS患者抢救的特别之处。

1.6 其他   子痫前期患者应考虑对产后血栓的预防，尤其是产前卧床时间超过7d或剖宫产术后患者。但是产后移除硬膜外导管患者，至少2h后才能开始使用低分子肝素。

1.7 产后随访及健康指导   有重度子痫前期病史妇女(尤其早发型子痫前期)，应筛查有无慢性高血压、潜在肾疾病和血栓形成倾向。进行宣教，告知患者下次妊娠与此次妊娠的时间间隔<2< span="">年或≥5年时，可能再度发生子痫前期。鼓励超重妇女减轻体重，以减少未来妊娠风险和保持健康。如果产后高血压持续超过6周，则说明患者有慢性高血压可能，需要专科医生治疗。

2 远期预后

2.1 罹患心血管疾病风险   已经观察到重度子痫前期妇女产后高血压、急性心肌梗死、慢性缺血性心脏病、心绞痛、中风等心血管疾病风险显著增加。我国女性人群高血压的患病率为7.3％～10.3％，据报道重度子痫前期病史妇女慢性高血压发病率可达18％。卢洁等研究显示重度子痫前期病史妇女在产后1～3年内高血压的患病率高达33.9％。Magnussen等的研究结果相似，有重度子痫前期病史的妇女患高血压疾病的风险为对照组的3倍(调整后OR=3.1，95％CI 2.2～4.3)。重度子痫前期患者血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)水平明显升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL)水平明显减低，随机血糖水平升高，并且体重指数显著增加。其与心血管疾病有着相似的病理生理学基础，均表现为代谢异常状态、炎症应答增强、血液高凝状态及内皮功能紊乱。正是这些多系统的病理生理变化导致或部分导致了其远期心血管疾病患病风险明显增加。亦有学者提出，子痫前期是冠状动脉疾病的独立危险因素，并建议以股动脉或颈动脉中一内膜厚度(IMT)作为筛查评价指标。疾病严重程度重、产次多及复发性子痫前期均增加远期心血管事件的风险。

2.2 罹患肾脏疾病风险   重度子痫前期患者远期发生微量蛋白尿、终末期。肾病的风险增高。在重度子痫前期疾病过程中，血管内皮损伤因子进入母体循环系统，引起全身广泛性内皮细胞功能紊乱，包括肾脏，其典型表现为“肾小球内皮增生”，属于血栓性微血管病范畴。尤其是早发型重度子痫前期对肾脏疾病发生风险的影响更为明显，显著高于其他因素，如肥胖、血脂异常、心血管疾病等的影响。

2.3 罹患代谢性疾病风险   有研究表明重度子痫前期患者产后远期Ⅱ型糖尿病的发病风险增加3.68倍。子痫前期患者表现以内皮细胞功能紊乱及脂类改变为特征的胰岛素抵抗综合征和高胰岛素血症，并产后仍然存在胰岛素敏感性受损。研究发现，子痫前期患者甲状腺功能减退的发生率很高，且T3、T4降低程度与子痫前期严重程度相关，这提示子痫前期患者存在甲状腺功能的变化。子痫前期患者的抗血管生成因子，如可溶性Endoglin(sEng)和可溶性血管内皮生长因子受体(sFlt-1)高表达，而高浓度的抗血管生成因子可能对甲状腺造成损害，并遗留远期伤害。

2.4 罹患乳腺癌风险   根据一项大型的流行病学研究，证实妊娠期高血压疾病，尤其是子痫前期患者其乳腺癌患病风险显著降低(OR=0.7，95％CI 0.5～1.0)，而复发性子痫前期患病风险则更低(OR=0.3，95％CI 0.1～0.9)。有研究报道，子痫前期患者与正常妊娠者相比，有着不同的激素水平，其血液循环中雌激素、类胰岛素样生长因子水平较低，而雄激素、一胎儿球蛋白、HCG水平较高。但也有学者得出相反的结论。因此，其可能的生物学机制尚须进一步研究。

可以看出，重度子痫前期和慢性系统性疾病共享诸多高危因素。重度子痫前期对母亲远期预后的影响，很可能是全身血管病变持续影响的结果。

3 再发风险评估

虽然不同的研究得出的数据不尽相同，但均显示有子痫前期病史者，再次妊娠时子痫前期发病风险明显增高，尤其是前次妊娠为重度子痫前期者。在无子痫前期病史的女性中，再次妊娠子痫前期发生率为0.7％～1.8％，但在有子痫前期病史的女性再次妊娠时，总体再发率为6.8％～14.7％，而重度子痫前期患者再发率甚至高达50％。

3.1 发病孕周和分娩孕周对再发率的影响   前次妊娠发病孕周与再发风险呈负相关，即发病孕周愈早再发率愈高，其中发病孕周<28< span="">周的重度子痫前期再发率为21％。分娩孕周也是重度子痫前期再发风险的影响因素之一，再发风险随初次分娩孕周的增加而降低。分娩孕周33～36周者，再次妊娠时子痫前期发生率21.9％；而分娩孕周<28< span="">周者，子痫前期再发率可高达38.6％。

3.2 疾病严重程度对再发率的影响   研究显示，重度子痫前期尤其是早发型重度子痫前期再次妊娠时更易发生子痫、胎盘早剥、HELLP综合征、肾功能衰竭、心脑血管意外等严重并发症，再发风险高于单纯蛋白尿者。有报道伴发HELLP综合征的患者，再次妊娠子痫前期发病率达43％，HELLP综合征再发率27％。一项前瞻性研究表明，尽管接受了良好的产前保健，有子痫病史的女性再次妊娠仍有16％再次发生子痫。

3.3 出生体重对再发率的影响   目前观点认为胎儿生长受限和子痫前期均为胎盘源性疾病，两者在基因表达方面有共同性。首次妊娠胎儿生长受限是再次妊娠发生子痫前期的独立危险因素。同时，子痫前期发病越早、疾病越严重，胎儿生长受限的发生率也越高。前次妊娠出生体重<2500g< span="">的病例，相比正常出生体重者，再次妊娠子痫前期再发率升高(11.9％ vs．6.6％)。

3.4 易栓症对再发率的影响   有证据表明，重度子痫前期及早发型重度子痫前期与遗传性或获得性易栓症显著相关。在重度子痫前期患者中，伴易栓症者母亲发病率及再发风险均明显增高(46.7％ vs．25.9％)。因此，需对有重度子痫前期病史的女性进行易栓因子的筛查。对阳性结果者给予预防性低分子肝素，以防止不良结局的发生。但目前尚需大样本、前瞻性研究的支持。

3.5 其他因素对再发率的影响   母亲年龄、吸烟、体重指数(BMI)、妊娠间隔及体重变化、多胎等因素对子痫前期再发率也有影响。母亲年龄>35岁、吸烟均增加再发风险。肥胖和超重的女性，再发风险明显高于BMI正常者。而在两次妊娠间期BMI降低者子痫前期总体再发率12.8％，BMI维持不变者再发率14.8％，BMI增加者再发率则升至18.5％。再次妊娠的时间间隔<2< span="">年或≥5年时，再度发生子痫前期的可能性增加。对比单胎，初次为双胎妊娠者子痫前期再发风险降低一半以上(14.1％ VS．6.8％)，提示双胎子痫前期发病机制与单胎不同。

3.6 再次妊娠围生期结局   重度子痫前期病史的女性再次妊娠时，约80％不伴有任何类型的妊娠期高血压疾病，然而不良围生期结局(如胎儿生长受限、早产、死胎、胎盘早剥、剖宫产等)的发生风险仍显著增加。有子痫前期病史者再次妊娠死产率远高于无子痫前期病史者(4.9％ vs．2.7％)，而早发型重度子痫前期病史者的死产率高达16.4％，且与是否再发子痫前期无关。

综上所述，重度子痫前期不仅仅为妊娠期间的血压升高及蛋白尿，而是多因子、多系统功能紊乱，对母儿均产生深远影响。因此，对重度子痫前期疾病进行预防及管理，延迟发病孕周，适时延长分娩孕周，及早进行积极的产后管理，减轻并降低终末器官损害，其意义远超乎产科和围生结局，事关女性一生健康。

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