酒精代谢促进剂的制作方法

相关申请的参照

本专利申请基于2014年11月7日申请的日本专利申请2014-227387号来主张优先权，该在先专利申请的全部公开内容通过引用构成本说明书的一部分。

本发明涉及新的酒精代谢促进剂。

背景技术：

众所周知，乙醛是酒精代谢中不可避免的生成物，但有强毒性，形成过度摄入酒精饮料时的急性中毒、肠胃不适、恶心、头痛、醉酒恶心、宿醉等不快症状的原因(专利文献1)。

如果过量摄入酒精，则肝脏中的酒精代谢选择性亢进，作为其结果，肝脏内的代谢体系发生大的变动。摄入的酒精的大部分通过肝细胞的胞质溶胶中存在的酒精脱氢酶系转变为乙醛，乙醛进一步进行乙醛脱氢酶介导的脱氢反应，通常转变为乙酸。可是，如果酒精摄入量过多，身体状况变差，酒精的代谢减缓，则乙醛无法被充分处理，血中的乙醛浓度变高，会产生乙醛的毒性引起的醉酒恶心、宿醉等不快症状。因此，如何促进酒精代谢而抑制血中乙醛浓度的上升对预防醉酒恶心、宿醉等不快症状而言是重要的。

近年来，正在研究用于促进酒精代谢、将血中乙醛浓度抑制至低水平的口服物质的开发(专利文献2、专利文献3)。可是，依然需要能够有效实现酒精代谢促进或血中乙醛浓度上升的抑制的口服剂。

而对于贝类的加工品，报告了作为具有健康促进功能的功能性食品的利用。已知例如使用贻贝软体部和贻贝提取物中的任一种来抑制ast和alt值的增加，从而抑制肝损伤(专利文献4)。

可是，关于帘蛤目双壳贝与血中乙醛浓度上升的抑制作用的关系没有任何报告。

现在，本发明人等发现，将含有糖原的帘蛤目双壳贝的提取物给予对象后，能够有效抑制血中乙醛浓度伴随酒精摄入的上升。本发明是基于该见解提出的。

因此，本发明的目的在于，提供能够抑制血中乙醛浓度上升的新的酒精代谢促进剂。

现有技术文献

专利文献

专利文献1:日本特许第3793239号公报

专利文献2:日本特开2013-189437号公报

专利文献3:日本特开2007-246478号公报

专利文献4:日本特开2011-37790号公报

技术实现要素：

根据本发明，提供以下发明。

(1)一种酒精代谢促进剂，其含有糖原。

(2)根据(1)所述的酒精代谢促进剂，上述糖原来自帘蛤目双壳贝的提取物。

(3)根据(1)或(2)所述的酒精代谢促进剂，上述双壳贝为北极蛤。

(4)一种酒精代谢促进剂，其含有帘蛤目双壳贝的提取物。

(5)根据(4)所述的酒精代谢促进剂，上述双壳贝为北极蛤。

(6)根据(1)～(5)中任一项所述的酒精代谢促进剂，其为一次经口摄入量单位的形态。

(7)根据(1)～(6)中任一项所述的酒精代谢促进剂，其为血中乙醛浓度上升的抑制剂。

(8)根据(1)～(7)中任一项所述的酒精代谢促进剂，其为醉酒恶心或宿醉的防止剂。

(9)一种血中乙醛浓度的上升的抑制方法，其包括使有需要的对象摄入有效量的糖原或帘蛤目双壳贝的提取物。

(10)根据(9)所述的方法，其为酒精代谢促进方法。

(11)根据(9)或(10)所述的方法，其为醉酒恶心或宿醉的防止方法。

(12)糖原或帘蛤目双壳贝的提取物在血中乙醛浓度上升的抑制剂的制造中的应用。

(13)根据(12)所述的应用，上述抑制剂为酒精代谢促进剂。

(14)根据(12)或(13)所述的应用，上述抑制剂为醉酒恶心或宿醉的防止剂。

(15)糖原或帘蛤目双壳贝的提取物作为血中乙醛浓度上升的抑制剂的应用。

根据本发明，能够有效抑制摄入了酒精的对象的血中乙醛浓度的上升。本发明的制剂在防止过量摄入酒精饮料时的急性中毒、肠胃不适、恶心、呕吐、头痛、头重感、身体倦怠、嗜睡、肌肉痛、腹泻、头晕、身体发抖、醉酒恶心或宿醉等不快症状方面是有利的。

附图说明

图1是显示帘蛤目双壳贝的提取物粉末给药组(反复给药)和对照组(反复给药)中，大鼠的血中乙醛浓度变化的图表。

图2是显示帘蛤目双壳贝的提取物粉末给药组(单次给药)和对照组(单次给药)中，大鼠的血中乙醛浓度变化的图表。

图3是显示帘蛤目双壳贝的提取物粉末给药组(反复给药)、葡萄糖给药组(反复给药)和对照组(反复给药)中，大鼠的血浆中乙醛浓度变化的图表。

具体实施方式

酒精代谢促进剂

本发明的酒精代谢促进剂的一个特征在于，含有帘蛤目双壳贝的提取物。帘蛤目双壳贝的提取物实现显著的血中乙醛浓度上升的抑制效果是出人意料的事实。

帘蛤目双壳贝的种类只要不妨碍本发明的效果就没有特别限定，可列举史氏锒边蛤、砗磲贝、女神鸟尾蛤、脊状楔形贝、蛋糕帘蛤、秀峰文蛤、长刺黄文蛤(prostitutevenus)、枯叶樱蛤(phyllodafoliacea)、竹蛏、海神蛤、北极蛤(arcticaislandica)等，优选为北极蛤。已知北极蛤是也被称为海文蛤(ocean(quahog)clam)的通常3～5英寸左右大小的双壳贝，在美国东海岸，可以在水深120～200英尺的海域采集。

本发明的帘蛤目双壳贝的提取物可以从天然物制造，也可以使用市售品。作为市售品，可列举例如由美国的seawatchinternationalltd.制造的swoceanclamjuice(code0431)、esfoceanclamjuice(code04es)等。

本发明的提取物只要不妨碍本发明的效果就没有特别限定，优选为利用水性介质(乙醇、水、或它们的混合物等)得到的帘蛤目双壳贝的提取物，更优选为水提取物。

此外，本发明的提取物只要不妨碍本发明的效果就没有特别限定，就可以含有例如水分、蛋白质、脂质、灰分(矿物质：钠等)、碳水化合物(葡萄糖、粘多糖、糖原、核酸(dna、rna等)等)。这些各成分的含有率没有特别限定，例如以干物质换算计，可以是水分0～10质量％、蛋白质0～30质量％、脂质0～5质量％、灰分0～5质量％、碳水化合物50～90质量％。该含有率可以通过实施例1中记载的干燥和测定方法来确定。

此外，本发明的提取物优选含有糖原。糖原的含量只要不妨碍本发明的效果就没有特别限定，例如可以为80质量％以上，优选为50～90质量％。

此外，本发明的糖原的分子量只要不妨碍本发明的效果就没有特别限定，优选为1万以上，更优选为10万以上。此外，本发明的贝提取物的分子量只要不妨碍本发明的效果就没有特别限定，优选为1万以上，更优选为10万以上。上述分子量的糖原或贝提取物均可以按照实施例1中记载的超滤处理进行分级、浓缩。

本发明的提取物的制造方法只要不妨碍本发明的效果就没有特别限定，例如可以直接使用利用水性介质得到的帘蛤目双壳贝的提取物，也可以通过下述方法取得：根据期望将帘蛤目双壳贝压缩、粉碎或熬煮后，回收将可食部分从身体分离时产生的提取物并浓缩，用水性介质提取。进而，本发明的提取物的制造方法中，也可以根据期望实施使用了公知方法的精制处理、浓缩处理、灭菌处理等。作为上述精制处理的例子，可列举蛋白质分解酶处理、脂质分解酶处理、过滤处理、活性炭处理、渗析处理(电渗析等)、离心分离处理等。此外，作为浓缩处理的例子，可列举超滤处理、冻干处理等。上述精制处理在将双壳贝中的糖原以外的成分分解除去、将提取物浓缩而提高糖原含有浓度方面是优选的。涉及的上述各处理只要不妨碍本发明的效果就可以在提取物的制造方法中的任一阶段进行。

此外，本发明的提取物可以是固态、粉末状、颗粒状、液态或浆料状中的任一形态。

此外，在将本发明的提取物调制成粉末状或固态的情况下，可以通过例如冻干法或喷雾干燥法进行固态化或粉末化。

此外，本发明的提取物可以直接制成用于酒精代谢促进、血中乙醛浓度的上升抑制、或者防止醉酒恶心或宿醉的剂型，也可以同时混合赋形剂、结合剂、防腐剂、稳定剂、香料、液体介质等药理学上或经口摄入上能够允许的成分而制成剂型。

本发明的剂型没有特别限制，可列举例如片剂、颗粒剂、胶囊剂、饮剂等。

此外，本发明的制剂优选为以成为用于血中乙醛浓度上升的抑制的有效量的方式由一次经口摄入量单位的形态构成。本发明的制剂中，关于该单位，作为一次经口摄入量，以干燥质量换算计，可以优选含有4mg以上的糖原，更优选含有8mg以上。此外，本发明的制剂含有80质量％以上的糖原的情况下，本发明的制剂通常优选为成人每人每天一次性或连续性摄入5～5000mg，优选为10～2000mg。

进而，本发明的制剂优选以按一次经口摄入量单位包装的形态提供。作为每一次经口摄入量的单位包装形态，可列举以包、容器等来规定一定量的形态，它们的表面可以带有一次经口摄入量的成分显示；以及酒精代谢的促进、血中乙醛浓度上升的抑制、或者醉酒恶心或宿醉的防止等用途显示。作为涉及的单位包装形态的优选例，可列举补充剂、医药制剂等。

根据本发明的制剂，能够有效抑制摄入了酒精的对象的血中乙醛浓度的上升，能够有效实施酒精代谢的促进、醉酒恶心或宿醉的防止。因此，根据本发明的一个方式，提供糖原或帘蛤目双壳贝的提取物在酒精代谢促进剂的制造中的应用。此外，根据另一方式，提供糖原或帘蛤目双壳贝的提取物在血中乙醛浓度上升的抑制剂的制造中的应用。进而，根据另一方式，提供糖原或帘蛤目双壳贝的提取物在醉酒恶心或宿醉的防止剂的制造中的应用。

关于本发明的制剂的给药计划，只要不妨碍本发明的效果，本领域技术人员可以根据对象的年龄、性别、症状适当设定。本发明的制剂可以连续对对象给药，也可以单次给药。根据优选的方式，优选将本发明的制剂的一次经口摄入单位量在酒精的摄入前、摄入中或摄入后的任一情况下对对象给药至少一次。

此外，根据本发明的另一方式，提供包括将用于抑制血中乙醛浓度上升的有效量的本发明的制剂对有需要的对象摄入的醉酒恶心或宿醉的防止方法。此外，根据本发明的一个方式，醉酒恶心或宿醉的防止方法排除针对人的医疗行为。此外，本发明的醉酒恶心或宿醉的防止方法优选为酒精代谢促进方法，更优选为血中乙醛浓度上升的抑制方法。这里，“用于抑制血中乙醛浓度上升的有效量”可以由上述一次经口摄入量单位的形态构成。此外，“防止”不仅包括治疗已经确立的病情、症状，还包括预防将来有可能确立的病情、症状。

此外，对象是哺乳动物、例如啮齿类、犬、猫、牛、灵长类等，优选为人，更优选为酒精摄入前、摄入中或摄入后的人。此外，对象可以是健康人也可以是病人，优选为酒精摄入前、摄入中或摄入后的健康人。作为健康人，可列举例如基于日本精密体检协会的判断分类(2014年4月1日修订)，血液检查的肝功能项目的结果分类为“a”或“b”(“无异常”或“轻度异常”)的人。根据日本精密体检协会的上述判断分类，该健康人的血中肝功能参数满足ast(got)值为35u/l以下、alt(gpt)为40u/l以下、γ-gtp值为80u/l以下的范围。

实施例

以下，通过实施例更具体地对本发明进行说明，但本发明的技术范围不限定于这些例示。其中，除非特殊指明，否则，本发明中使用的全部百分比和比率根据的是质量。此外，除非特殊指明，否则，本说明书中记载的单位和测定方法根据的是日本工业标准(jis标准)。

实施例1：帘蛤目双壳贝的提取物的制造

在帘蛤目双壳贝的浓缩液(oceanclamconcentrate/seawatchinternational,ltd.，帘蛤目双壳贝的采集地：美国马萨诸塞至弗吉尼亚距海岸3～200英里的海域)2200g中加入4倍量的精制水8800g，得到稀释溶液。接下来，添加相当于帘蛤目双壳贝的浓缩液0.08％的蛋白酶(天野酶制品株式会社制蛋白酶p“amano”3sd1.76g)和肽酶(天野酶制品株式会社制肽酶r1.76g)，在35℃搅拌5小时，进行酶分解处理。接下来，将得到的酶处理溶液在75℃加热2小时进行酶失活和灭菌处理，放置冷却。将得到的溶液10925g离心分离(4200rpm/10min，日立工机株式会社制himaccr7)，将分离得到的上清液10566g过滤(默克公司制polysepii10”，1.2μm)，得到滤液10344g。进而，将得到的滤液超滤处理(sartoriussutedimujapanltd.制sartoconslicecassettehydrosart100k)，浓缩至1794g。其中，在浓缩工序中，为了脱盐和精制，重复两次在滤液中加水并浓缩的操作。浓缩液使用喷雾干燥器(大川原化工机株式会社制l-8i型/atomizer25000rpm170℃-85℃)进行喷雾干燥，得到帘蛤目双壳贝的提取物粉末193g。进行帘蛤目双壳贝的提取物粉末的成分分析，结果如下。

成分分析

水分7.3g/100g(105℃/3hr干燥)

蛋白质1.6g/100g(凯氏定氮法)

脂质0.2g/100g(索氏提取法)

灰分0.6g/100g(直接灰化法)

碳水化合物93.3g/100g(计算式：100-(水分+蛋白质+脂质+灰分)

钠163mg/100g(原子吸收分光光度法)

糖原79.6g/100g(索姆吉(somogyi)法)

葡萄糖90.1g/100g(高效液相色谱法)

粘多糖0.4g/100g(咔唑硫酸法)

dna0.12g/100g(高效液相色谱法)

rna0.04g/100g(高效液相色谱法)

重金属(以pb的形式)未检出(硫化钠比色法/定量下限1ppm)

菌落总数(活菌数)5.4×103/g(标准琼脂平板培养法)

大肠菌群阴性/2.22g(bglb法)

实施例2：帘蛤目双壳贝的提取物粉末的反复口服给药带来的血中乙醛浓度上升的抑制作用的研究

将sd大鼠(7周龄、雄、japancharlesriverco.,ltd.制)预先饲养8天后，分为帘蛤目双壳贝的提取物粉末给药组和对照组这两组(n＝6)进行正式饲养(7天)。在提取物粉末给药组中，将在注射用水(扶桑药品工业株式会社)中将上述提取物粉末以50mg/ml的浓度溶解而得的溶液按10ml/kg的量1天1次口服给药(给药量500mg/kg)。在对照组中，将注射用水按10ml/kg的量1天1次给药。7天口服给药结束1小时后，按乙醇给药量为1g/kg的方式将25％乙醇/生理盐水在尾静脉内给药。乙醇给药后，在0.5、1.0、1.5、2.0、3.0小时，使用预先充入了肝素钠(novoheparin注10000单位，持田制药株式会社)的一次性注射器和针，在无麻醉下在各时刻从颈静脉采集约0.5ml血液。将得到的血液与等量冰冷的1mol/l高氯酸混合，4℃、12,000g×3分钟离心，得到上清液。得到的上清液分成小份分别注入血中乙醇浓度测定用样品、以及血中乙醛浓度测定用样品，在-80℃保存直至测定时。血中乙醇浓度测定使用fkitethanol(株式会社j.k.international)进行，血中乙醛浓度测定使用fkitacetaldehyde(株式会社j.k.international)进行。测定结果的统计检验是，通过f检验进行各组的等分散性检验，通过student-t检验进行等分散情况下的组间比较，通过aspin-welch近似检验进行不等分散情况下的组间比较。

如图1所示，与对照组相比，在帘蛤目双壳贝的提取物粉末给药组中，血中乙醛浓度(平均±标准误差)的上升受到显著抑制(student-t检验，*:p<0.05，**:p<0.01vs对照组)。

实施例3：帘蛤目双壳贝的提取物粉末的单次口服给药带来的血中乙醛浓度上升的抑制作用的研究

将sd大鼠(7周龄、雄、japancharlesriverco.,ltd.)预先饲养8天后，分为帘蛤目双壳贝的提取物粉末给药组和对照组这两组(n＝6)进行正式饲养(1天)。在提取物粉末给药组中，将在注射用水(扶桑药品工业株式会社)中将上述提取物粉末以50mg/ml的浓度溶解而得的溶液按10ml/kg的量1天1次口服给药(给药量500mg/kg)。在对照组中，将注射用水按10ml/kg的量1天1次给药。口服给药结束1小时后，以乙醇给药量为1g/kg的方式将25％乙醇/生理盐水在尾静脉内给药。乙醇给药后，在0.5、1.0、1.5、2.0、3.0小时，使用预先充入了肝素钠(novoheparin注10000单位，持田制药株式会社)的一次性注射器和针，在无麻醉下在各时刻从颈静脉采集约0.5ml血液。将得到的血液与等量冰冷的1mol/l高氯酸混合，4℃、12,000g×3分钟离心，得到上清液。得到的上清液分成小份分别注入血中乙醇浓度测定用样品、以及血中乙醛浓度测定用样品，在-80℃保存直至测定时。血中乙醇浓度测定使用fkitethanol(株式会社j.k.international)进行，血中乙醛浓度测定使用fkitacetaldehyde(株式会社j.k.international)进行。测定结果的统计检验是，通过f检验进行各组的等分散性检验，通过student-t检验进行等分散情况下的组间比较，通过aspin-welch近似检验进行不等分散情况下的组间比较。

如图2所示，与对照组相比，在帘蛤目双壳贝的提取物粉末给药组中，血中乙醛浓度(平均±标准误差)的上升受到显著抑制(student-t检验，*:p<0.05，**:p<0.01vs对照组)。

实施例4：帘蛤目双壳贝的提取物粉末或葡萄糖的反复口服给药带来的血浆中乙醛浓度上升的抑制作用的研究

将sd大鼠(7周龄、雄、japancharlesriverco.,ltd.制)预先饲养8天后，分为帘蛤目双壳贝的提取物粉末给药组、葡萄糖给药组和对照组这三组(n＝6)进行正式饲养(7天)。在帘蛤目双壳贝的提取物粉末给药组中，将在注射用水(扶桑药品工业株式会社)中将上述提取物粉末以50mg/ml的浓度溶解而得的溶液按10ml/kg的量1天1次口服给药(给药量500mg/kg)。在葡萄糖给药组中，将葡萄糖水溶液(日本药局方葡萄糖注射液，葡萄糖浓度5％，大塚制药制)1天1次口服给药(给药量500mg/kg)。在对照组中，将注射用水按10ml/kg的量1天1次给药。7天口服给药结束1小时后，以乙醇给药量为1g/kg的方式将25％乙醇/生理盐水在尾静脉内给药。乙醇给药后，在0.5、2.0、4.0小时，使用预先充入了肝素钠(novoheparin注10000单位、持田制药株式会社)的一次性注射器和针，在无麻醉下在各时刻从颈静脉采集约1.0ml血液。将得到的血液离心分离(1800g，4℃，15分钟)，分离血浆，在-80℃冷冻保存。在冻融的血浆中添加等量的1mol/l高氯酸并混合，进一步离心分离，得到上清液，以一半量的0.7mol/l磷酸三钠中和处理，使用其作为血浆中乙醛浓度测定用样品。血浆中乙醛浓度测定使用fkitacetaldehyde(株式会社j.k.international)进行。测定结果的统计检验是，通过f检验进行各组的等分散性检验，通过student-t检验进行等分散情况下的组间比较，通过aspin-welch近似检验进行不等分散情况下的组间比较。

血浆中乙醛浓度测定的结果如图3所示。

与对照组和葡萄糖给药组相比，在帘蛤目双壳贝的提取物粉末给药组中，血浆中乙醛浓度(平均±标准误差)的上升受到显著抑制(aspin-welch近似检验，*:p<0.05，**:p<0.01vs对照组)。

在将帘蛤目双壳贝的提取物粉末酸水解的情况下，在实施例1中，其分解物的约90％对应于葡萄糖。这是因为，帘蛤目双壳贝的提取物粉末含有葡萄糖的多聚体即糖原作为主要成分。由本实施例4的结果确认到，帘蛤目双壳贝的提取物粉末的血浆中乙醛浓度上升抑制效果并非帘蛤目双壳贝的提取物粉末分解得到的葡萄糖所导致的。

实施例5：帘蛤目双壳贝的提取物粉末带来的醉酒恶心、宿醉的防止作用的研究

作为受试者，选择11名健康人(男性9名、女性2名，年龄23岁～55岁)。根据日本精密体检协会的判断分类(2014年4月1日修订)，受试者均为血液检查的肝功能项目分类为“a”或“b”的人。

试验开始时，作为试验样品，准备在3个明胶制胶囊中以共计1000mg的方式填充有帘蛤目双壳贝的提取物粉末的胶囊，将每3个(1000mg)该胶囊放入记载有编号(随机数字)和试验日期的小袋。

此外，作为安慰剂样品，准备在3个明胶制胶囊中以共计1000mg的方式填充有糊精(pinedex#2，来自木薯，松谷化学工业制)的胶囊，将每3个(1000mg)该胶囊放入记载有编号(随机数字)和试验日期的小袋。

接下来，将放入了试验样品、安慰剂样品的2个小袋分别放入1个铝袋。

其中，为了实施由2期构成的双盲试验，在放入铝袋的小袋中的一个上记载第1期的试验日期，另一个上记载第2期的试验日期。这是由于，以受试者在2期中的一个中摄入试验样品、在另一个中摄入安慰剂样品的方式进行调整。此外，预先以各期各组的人数分别为5名或6名、两期合计各组的人数为同一数目的方式进行了调整。

在试验第1期，受试者根据小袋中记载的试验日期从铝袋中选择样品，与100ml饮用水一起摄入样品。样品刚摄入之后，各受试者全部同样进食，同时用2～3小时摄入比通常饮酒量稍多量的酒精(28～143g，平均94g)。

酒精摄入结束约10小时后的第二天早上，关于“胃部不适”、“恶心、呕吐”、“头痛、头重感”、“身体倦怠”、“嗜睡”、“肌肉痛”、“肠(腹泻)”、“头晕、身体发抖”的自我感觉症状，各受试者进行基于以下的得分的4级评价。

4分：严重存在

3分：稍微有

2分：几乎没有

1分：完全没有

此外，第1期的试验日期1周后(冲刷(wash-out)后)，实施第2期的试验。具体而言，受试者用100ml饮用水摄入与第1期同一铝袋中剩下的另一个小袋中的样品。这里，对于受试者，预先以样品刚摄入之后进行与第1期相同内容、等量的进食和酒精摄入的方式进行了指导。

酒精摄入结束约10小时后，各受试者与第1期同样地评价自我感觉症状。

由上述2期的试验结果，对于醉酒恶心、宿醉的防止作用进行了验证。

验证是以遵守摄入与第1期和第2期中相同内容、等量的酒精的7人(男性6名、女性1名，酒精摄入量42～143g，平均100g)作为对象。而且，分为摄入了试验样品的情况和摄入了安慰剂样品的情况，算出各评价项目的得分平均值。

结果如表1所示。

[表1]

在全部评价项目中，帘蛤目双壳贝的提取物给药组的得分平均值与安慰剂给药组的得分平均值相比显示低值，尤其是对于“胃部不适”、“身体倦怠”，确认到有显著差异(paired-t检验，p<0.05)。

此外，各受试者分别算出全部评价项目的总分的情况下，在4名受试者中，与摄入安慰剂相比，摄入帘蛤目双壳贝的提取物一方显示出2分以上的低值。由这些结果也暗示帘蛤目双壳贝的提取物摄入对醉酒恶心、宿醉的缓和的有效性。

其中，在第2期中，产生了4名无法摄入与第1期相同内容、等量的酒精的受试者。这4名中，3名是在第2期摄入了安慰剂的受试者。可以说，关于这3名受试者，与摄入了安慰剂的第2期相比，摄入了帘蛤目双壳贝的提取物的第1期更容易摄入酒精。从这些结果也可认为，帘蛤目双壳贝的提取物的摄入暗示对促进酒精代谢产生影响。

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