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慢性疲劳综合征到猝死，离我们有多远？

来源：泰然健康网时间：2024年12月08日 10:22

慢性疲劳综合征

Jehan Abdulla博士和B. DJ Torpy。

慢性疲劳综合征（CFS）是一种常见的神秘医疗状况，包括精神和身体疲劳，在排除可能的疾病后，可诊断CFS。最近建议的重新命名为劳累不耐受综合征（SEID），突出了劳累后疲劳恶化的突出性，诊断为综合征。没有临床试验可以确认是否存在 CFS。治疗为支持性治疗，没有特异性治疗显示为可重复有效的治疗。关于 CFS 病因有几种类别的假设，包括感染、免疫、线粒体、神经行为或应激系统（HPA 轴和交感神经系统）疾病。最近，疲劳障碍被普遍称为"肾上腺疲劳"。尽管 CFS 综合征的相关的纤维肌痛已被证明具有较低的 HPA 轴功能，特别是皮质醇减少，但当分析与总体对照组相比时，并且在某些情况下，交感神经系统通常过度反应，这些发现与对照组重叠，此类检测不具有诊断意义。此外，使用糖皮质激素增强皮质醇水平尚未被证明在临床上有用。应激系统异常可能代表疾病过程的表象，而不是对症状学重要的致病性异常。最近的研究指出，新的病理关联和小型治疗试验的存在，这些试验有一些希望，但在实际应用之前需要复制。还需清醒认识的是慢性疲劳综合征到猝死，离我们有多远？

临床定义

疲劳是由精神或体力消耗或疾病引起的极度疲劳状态。持续的疲劳，没有充分的环境或医学解释，已被公认为是频繁和神秘的临床综合征的标志。虽然难以精确定义和测量，但原发性疲劳可能因注意力、记忆力和动机降低而集中表现，或通过外围表现为轻度疲劳，其中症状通常与肌肉有关。

慢性疲劳综合征（CFS）是Holmes等人在1988年选择和定义的一个术语，用于描述非特异性症状的组合，包括严重疲劳，虚弱，不适和认知障碍，显着缺乏客观的身体或实验室异常（1）。

这种综合征以前被称为肌痛性脑脊髓炎，或慢性爱泼斯坦巴尔病毒感染。术语 CFS 被广泛接受，因为它暗示没有病因或特定的病理过程。CFS的诊断基于特征性症状和排除致病性躯体或精神障碍。CFS的几个定义已经发展，主要是为了使研究标准化（2，3）。所有定义都要求排除潜在的致病性医学或精神疾病。

1994年美国疾病控制和预防中心（CDC）福田慢性疲劳综合征标准包括以下内容（2）：

经临床评估、不明原因、持续性或复发性疲劳，持续至少 6 个月。疲劳不是持续体力消耗的结果，休息、睡眠或降级活动是非恢复性的。疲劳导致个人，社会和/或职业领域的显着损害，并代表病前活动水平和功能能力的显着降低。

在 6 个月内同时存在以下 8 种症状中的至少 4 种：短期记忆或注意力受损、喉咙痛、淋巴结/腺体触痛、肌肉疼痛、多个部位的关节疼痛、新发头痛、睡眠不清爽以及持续超过 24 小时的劳累/不适。

加拿大ME/CFS案例标准（2003年）规定：（4）

劳累后不适必须伴有快速肌肉或认知疲劳，需要 24 小时或更长时间才能恢复。

必须报告睡眠不清爽、肌痛和关节痛。

必须存在两种或两种以上的神经/认知表现。

必须至少存在一种自主神经内分泌免疫表现。

最近，一个由研究人员，临床医生和患者倡导者组成的国际小组对慢性疲劳综合征的狭隘定义提出了挑战，并建议恢复肌痛性脑脊髓炎的诊断标签（4）。由此产生的共识标准不再需要诊断前的6个月症状期，对疲劳的重视程度较低，并参考了对症状集群的更广泛考虑。建议的肌痛性脑脊髓炎ME/ICC诊断标准是：

劳累后神经免疫性疲惫，其特征在于对劳累的反应明显，快速的身体和/或认知疲劳;劳累后症状恶化;劳累后疲惫;恢复期延长;和/或身体和精神疲劳的低阈值导致病前活动水平大幅降低。

神经障碍（至少1个症状来自以下3个症状类别）：（a）神经认知障碍（难以处理信息;短期记忆丧失）;（b）疼痛（头痛;非炎症性躯体疼痛）;（c）睡眠障碍（睡眠模式紊乱;睡眠不清爽）;（d）神经感觉，知觉和运动障碍（无法集中注意力;感觉防御;肌肉无力）。

免疫，胃肠道和泌尿生殖系统损害（至少来自以下5个症状类别的1个症状）：（a）反复发作或慢性流感样症状，随着劳累而恶化;（b）对病毒感染的易感性，恢复期延长;（c）胃肠道困难;（d）泌尿生殖系统问题;（e）对食物，药物，气味或化学品的敏感性。

能量产生/运输症状（至少1种症状来自以下症状）：（a）心血管不耐受;（b）呼吸困难;（c）失去恒温稳定性;（d）对极端温度的不耐受。

美国医学研究所（IOM）于2015年提出了慢性疲劳综合征（CFS）/肌痛性脑脊髓炎（ME）的新诊断标准（5）。这些临床诊断标准遵循对文献和专家咨询的全面分析和咨询。建议使用术语"全身性劳累不耐受疾病"（SEID）来替代 CFS/ME。

（SEID）的诊断基于三种中心症状和补充症状：

持续超过 6 个月的职业、教育、社会或个人活动，参与病前水平的能力显著降低/受损，伴有疲乏，通常很严重，是新发的或明确的发作，不是持续过度劳累的结果，并且休息不会大大缓解

劳累后不适

睡眠不清爽。

此外，患者必须至少有以下两种症状之一：

认知障碍

直立性不耐受。

症状必须至少有一半的时间出现，并且具有中等、显着或严重的强度。

据认为，SEID命名法有助于克服旧的陈规定型观念。该名称描述了疾病的实际后果（5）。SEID突出了劳累不耐受的独特特征，以及随之而来的功能能力受损。SEID标准可以通过增加诊断和意识，引起人们对主要致残症状的关注，以及通过验证主要症状的真实和衰弱来帮助治疗。

术语肌痛性脑脊髓炎被认为是不合适的，因为缺乏ME / CFS患者脑脊髓炎的证据，并且肌痛不是该疾病的核心症状。

在排除非SEID疾病后，IOM标准未使用患者和对照组的数据集进行评估。SEID标准确定了所分析样本中88%的参与者，这与符合福田标准的92%相当（5）。

CFS/ME 的临床诊断基于劳累后不适和疲劳突出的一系列症状。这些在一些定义中有所描述（表1）。必须进行彻底的临床评估，以排除需要特殊治疗的替代性医学和精神科诊断。例如，区分疲劳和虚弱（提示神经肌肉疾病）和快感缺乏（提示重度抑郁症）非常重要。嗜睡和睡眠障碍提示需要排除阻塞性睡眠呼吸暂停，特别是在肥胖等有风险的人群中。

有限的实验室筛查调查旨在发现轻微的躯体疾病。没有实验室检查可以验证 CFS/ME 的诊断。CFS/ME 的多变表现提示多种病因，因此不太可能开发单一的 CFS/ME 诊断检测。常规实验室检查包括全血检查、红细胞沉降率（ESR）、钙、磷酸盐、镁、血糖、血清电解质、促甲状腺激素和游离甲状腺素水平、蛋白质电泳筛查、C 反应蛋白（CRP）、铁蛋白、肌酐、类风湿因子、抗核抗体、肌酸激酶和肝功能以及常规尿液分析。应根据临床评估和其他疾病的危险因素，根据个体情况仔细选择任何其他检查

最近的一些研究表明，CFS患者的循环和心肌功能降低（6，7），尽管常规心脏评估的效用尚未确定。

表1 ME/CFS的临床工作案例定义（3，4）

ME / CFS患者将符合疲劳，劳累后不适和/或疲劳，睡眠功能障碍和疼痛的标准;有两种或多种神经/认知表现以及来自自主神经，神经内分泌和免疫表现两类的一种或多种症状;并坚持项目。

1.疲劳：患者必须有相当程度的新发，不明原因，持续或复发性的身体和精神疲劳，从而显着降低活动水平。

2.劳累后不适和/或疲劳：身体和精神耐力的不适当丧失，快速的肌肉和认知疲劳，劳累后不适和/或疲劳和/或疼痛以及患者症状群中其他相关症状的恶化趋势。有一个病理性缓慢的恢复期 - 通常为24小时或更长时间。

3.睡眠功能障碍：*睡眠不足或睡眠量或节律紊乱，如昼夜睡眠节律颠倒或混乱。

4.疼痛：*有相当程度的肌痛。疼痛可以在肌肉和/或关节中经历，并且通常广泛且具有迁移性。通常有新的类型，模式或严重程度的显着头痛。

5.神经/认知表现：应存在以下两种或多种困难：意识模糊，注意力不集中和短期记忆巩固，定向障碍，信息处理困难，分类和单词检索困难，以及知觉和感觉障碍 - 例如，空间不稳定和定向障碍以及无法聚焦视力。共济失调、肌无力和肌束震颤很常见。可能存在超负荷现象：认知、感觉（例如，畏光和对噪音的超敏反应）和/或情绪超负荷，这可能导致"崩溃"期和/或焦虑。

6.以下两类至少一种症状：（i）自主神经表现：直立不耐受 - 神经介导的低血压（NMH），体位性心动过速综合征（POTS），延迟姿势性低血压;头晕目眩;极度苍白;恶心和肠易激综合征;尿频和膀胱功能障碍;心悸伴或不伴心律失常;劳累性呼吸困难。

（二）神经内分泌表现：失去恒温稳定性–体温低于正常和明显的昼夜波动、出汗发作、反复出现发烧和四肢发冷的感觉;不耐受极端的热和冷;体重变化明显 - 厌食或食欲异常;适应能力丧失，压力症状恶化。（iii）免疫表现：淋巴结触痛、复发性喉咙痛、复发性流感样症状、全身不适、对食物、药物和/或化学品的新敏感。

7.疾病持续至少六个月。它通常有明显的发病，**尽管它可能是渐进的。初步诊断可能更早。三个月适合儿童。

要包括在内，症状必须在这种疾病发作后开始或已经显着改变。患者不太可能出现标准 5 和 6 中的所有症状。这些紊乱往往会形成症状群，可能会随时间波动和变化。儿童通常有许多突出的症状，但他们的严重程度往往每天都在变化。*少数患者没有疼痛或睡眠功能障碍，但除ME / CFS外没有其他诊断适合。当该组有传染病类型的发作时，可以考虑ME / CFS的诊断。**一些患者在ME /CFS发病前因其他原因不健康，在发病时缺乏可检测的触发因素和/或更渐进或隐匿的发病。

排除：排除可解释疲劳、睡眠障碍、疼痛和认知功能障碍等大多数主要症状的活动性疾病过程。必须排除某些疾病，这些疾病将是悲剧性的：艾迪生氏病，库欣综合征，甲状腺功能减退症，甲状腺功能亢进症，缺铁症，其他可治疗形式的贫血，铁超负荷综合征，糖尿病和癌症。排除可治疗的睡眠障碍（如上气道阻力综合征和阻塞性或中枢性睡眠呼吸暂停）也是必不可少的。风湿性疾病，如类风湿性关节炎，狼疮，多发性肌炎和风湿性多肌痛;免疫性疾病，如艾滋病;神经系统疾病，如多发性硬化症（MS），帕金森综合征，重症肌无力和B12缺乏症;传染病，如肺结核，慢性肝炎，莱姆病等;原发性精神障碍和药物滥用。通过实验室检查和影像学检查，排除患者病史和体格检查无法合理排除的其他诊断。如果潜在的混杂医疗状况得到控制，那么如果患者符合其他标准，则可以考虑cfs的诊断。

合并症实体：纤维肌痛综合征（FMS），肌筋膜疼痛综合征（MPS），颞下颌关节综合征（TMJ），肠易激综合征（IBS），间质性膀胱炎，膀胱易激综合征，雷诺现象，二尖瓣脱垂，抑郁症，偏头痛，过敏，多重化学敏感性（MCS），桥本氏甲状腺炎，干燥综合征等。此类共病实体可能发生在 CFS 患者中。其他如IBS可能比CFS的发展早很多年，但随后与之相关。偏头痛和抑郁症也是如此。因此，它们的关联比综合征内症状之间的关联更松散。CFS和FMS通常紧密相连，应被视为"重叠综合征"。

超负荷现象影响感觉方式，患者可能对光、声音、振动、速度、气味和/或混合感觉方式过敏。

流行病学

在两项基于美国社区的大规模研究中评估了 CFS 的发生率，建议患病率为 0.23-0.42%（8，9）。CFS在女性中的发病率至少是男性的两倍，在少数群体以及受教育程度和职业地位较低的人群中更频繁地发生（8）。地理位置尚未显示影响 CFS 的患病率（10）双胞胎研究表明，遗传因素起着重要作用（11）。人口研究还与增加的病前应激和儿童创伤，特别是如果并发精神病理学，与CFS（的风险增加12，13）。

澳大利亚一项社会人口学横断面研究对被初级保健医生诊断为CFS的患者进行了2年（2013-2015）（14）。根据福田标准和国际共识ME / ICC标准对参与者进行分类。CFS最常见于45-55岁之间，发病高峰期在25-35岁之间，女性患病比例很高（78.6%）。患者主要是高加索人，受过高等教育。在总共535名患者中，只有30%符合福田标准，32%符合福田和国际共识ME / ICC标准。15%的人不符合标准，23%的人有排他性条件。肥胖或超重（分别为41.3%和43.3%）和失业或领取残疾养老金的参与者比例较高。本研究的结果可能不能代表一般人群中的所有 CFS/ME 患者，因为样本并非来自研究队列。患者是从澳大利亚各地的CFS社区支持网络以及公共广告中招募的。

慢性疲劳综合征的病理生理学

病毒/免疫假说

多年来，CFS一直被怀疑是由对感染的持续反应引起的。症状突然发作和感染后感染后疲劳的存在表明了这一理论。还有报道称，特异性但不同的感染因子的抗体滴度频率很高（15）。EB 病毒、人类疱疹病毒 6、B 组柯萨奇病毒、人 T 细胞淋巴细胞病毒 II、丙型肝炎、肠道病毒和逆转录病毒均被提议作为 CFS 的病因（16）。然而，迄今为止，尚无一致的证据表明 CFS 是由特定感染引起的（17）。此外，有数据表明，在慢性应激状态下，体液免疫反应的全球增加，神经激素变化可能是这些和其他免疫畸变的原因（15，18）。

最近的研究已经检查了CFS患者细胞功能和受体的特征（19）。使用福田标准招募了20至65岁的参与者。患者分为中度（移动）或严重影响（居家）。在上午8点至11点之间从所有参与者收集血液，并送去进行裂解蛋白分析，细胞活性分析，呼吸爆发分析和自然杀伤细胞受体分析。该研究表明，CFS患者的自然杀伤细胞细胞毒性活性显着降低，并且低自然杀伤细胞细胞毒性活性与CFS疾病的严重程度之间存在相关性。CFS 患者自然杀伤受体、粘附标志物和 CD4 和 CD8 受体发生改变。

在2005-2007年期间招募了42，558名特应性患者和170，232名无特应性对照组的前瞻性人群队列，随访至2011年。这两组在性别和年龄分布上相似，平均年龄为47岁。研究结果显示，特应性可能与 CFS/SEID 风险增加有关。特应性队列中CFS的总体发病率（每1000人年1.37例）高于非特应性队列（每1000人年0.87例（20）。

线粒体假说

由于线粒体提供细胞能量，因此线粒体功能受损的假设被认为是 CFS 的基础。早期研究表明线粒体蛋白与CFS之间存在一些关联，但这些需要确认（21）。

神经精神假设

慢性疲劳综合征被怀疑是一种神经精神疾病，或抑郁症的一种（22）。虽然抑郁症在 CFS 中很常见，但大多数患者没有内源性抑郁症的特征性自责或生物学特征。CFS 中常见的抑郁表现为反应性抑郁，并伴有明显的挫败感。然而，抑郁症的症状可能与 CFS 的症状重叠。与抑郁症患者相比，CFS 患者更常报告严重疲劳（22）。CFS的认知行为模型强调了认知，行为和生物学变量之间相互作用的重要性，试图解释CFS的起源和维持。虽然器质性因素可能诱发 CFS，但认知行为因素可能使疾病永久化（23）.具体而言，当个体在急性疾病后恢复正常活动水平时，通常会出现身体失调的症状。如果个体将这些症状归因于持续性疾病的迹象而不是体能失调，他们可能会诉诸休息和不活动来试图"治愈"症状。回避和症状体验的循环发展，这可能导致失控，士气低落以及可能的抑郁和焦虑。这些心理状态可以通过产生更多的症状来进一步使疾病永久化。

认知行为模型已经扩展到包括人格作为诱发因素（24）。该模型提出，易感人群是高度以成就为导向的完美主义者，并将他们的自尊和他人的尊重建立在他们达到某些高标准的能力之上（24）。当这些人面临影响其表现能力的因素时，例如过度压力和急性疾病的组合，他们的第一反应是坚持并试图维持通常的应对策略。此行为会导致疲惫。在理解情况时，对疲惫的身体归因，通过避免暗示他们无法应对是个人弱点的标志来保护个人的自尊心。这种偏见可能导致人们关注疾病的躯体而不是情感方面，并且倾向于身体而不是心理解释。然而，该模型仍有待全面评估，并且与CFS的生理方面整合不良。关于人格与CFS之间关系的系统研究很少（23）。然而，在对CFS患者的访谈中，报告了以"完美主义，高标准工作绩效，责任和个人行为以及显着的成就取向"为特征的人格特征（25）。受访者提到对成就和成功的渴望，旨在达到完美。这些欲望与"未能达到这些标准将表明作为一个人的失败，或对他人不可接受"的信念有关（25）。

神经学假说

CFS 作为一种原发性脑部疾病已被神经影像学研究，包括磁共振成像 MRI、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、脑电图（EEG）、定量脑电图（qEEG）和正电子发射断层扫描（PET）（27-31， 34-36）。已报告出现与 CFS 相关的各种异常，但这些发现的诊断或潜在致病意义尚不清楚。

神经内分泌假说

近年来，有许多报告表明神经内分泌功能减退，可能起源于下丘脑，处于慢性疲劳状态。在 CFS 患者中已发现皮质醇减退症的倾向，尽管不一致。相对皮质醇减退症可能反映许多 CFS 患者的主要异常，例如应激系统的大脑调节障碍或外周要素。此外，皮质醇减少症可能有助于 CFS 症状学检查。

然而，CFS 中的神经内分泌研究经常导致相互矛盾的结果。较小的研究可能会因 CFS 患者亚组之间的差异而混淆，例如疲劳持续时间、伴随低血压和/或直立性低血压的存在、抑郁的存在、家族性发生和其他因素。虽然忧郁性重性抑郁与轻度皮质醇增多症有关，但CFS的皮质醇减退症似乎至少在一些合并症抑郁症患者中持续存在（23）。此外，皮质醇减退症是与许多其他慢性特发性疾病共享的特征，包括创伤后应激障碍，纤维肌痛和炎症性疾病，如类风湿性关节炎和哮喘（13）。Wyller等人研究了120名CFS患者和68名健康对照组，年龄在12-18岁之间。CFS患者的血浆去甲肾上腺素、血浆肾上腺素和FT4水平较高，尿皮质醇/肌酐比值较低（37）。这与先前关于 CFS 中皮质醇分泌减弱和交感神经系统活动增强的研究一致。

应力系统和 CFS/SEID

压力被定义为对体内平衡的威胁。人们普遍认为，这些过程是适应性的，旨在重建体内平衡。然而，压力系统的过度和/或长时间激活会扰乱正常的生理学。应激系统包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，其中皮质醇是其主要介质，以及产生儿茶酚胺肾上腺素的交感神经肾上腺系统和产生去甲肾上腺素的交感神经系统。糖皮质激素和儿茶酚胺都广泛地介导应激反应。

应激导致下丘脑室旁核（PVN）的细小细胞神经元受到刺激，并将神经肽促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和精氨酸血管加压素（AVP）释放到垂体门静脉血液系统中（图1）。CRH和AVP对垂体前皮质激素的联合作用刺激促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌。循环 ACTH 作用于肾上腺皮质的束带，以刺激皮质醇合成。基底（无应激）皮质醇通过增强儿茶酚胺的作用来预防动脉低血压，并通过胰岛素反调节维持正常血糖。

ACTH 分泌受压力、轻度夹带的昼夜节律和下丘脑的负反馈的影响。在急性应激期间，垂体门系统中CRH和AVP脉动的振幅和同步显着增加，导致ACTH和皮质醇分泌发作增加（38）。应激诱导的皮质醇分泌激活中枢神经系统，增加血压，升高血糖并抑制炎症/免疫反应以防止组织损伤（39）。

皮质醇作用由无处不在的胞质糖皮质激素受体介导（40）。游离皮质醇，未结合皮质类固醇结合球蛋白（3-10%），通过细胞膜扩散并结合到胞质糖皮质激素受体的羧基末端。在皮质醇结合上，配体 - 受体复合物易位到细胞核中，在那里它与DNA中的特定糖皮质激素反应元件（GREs）相互作用以激活基因转录（40）。激活的受体还抑制其他转录因子，如c-jun / c-fos和NF-kB，它们是参与免疫和其他细胞的激活和生长的基因转录的阳性调节因子（41）。

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图 1.压力系统。

几组补充研究检查了 CFS 患者的基础和刺激垂体-肾上腺功能。

已经描述了该轴的两种不同类型的遗传性疾病，其中疲劳是主要症状。这些包括糖皮质激素受体异常引起的糖皮质激素耐药性，以及皮质类固醇结合球蛋白基因（主要皮质醇转运蛋白）的突变。这些疾病可能很少见，但强化了原发性垂体-肾上腺异常可能导致慢性疲劳的概念。在更广泛的 CFS 患者组中，研究通常检测到相对皮质醇减退症和动态反应改变，为中枢神经系统对垂体-肾上腺功能刺激不足提供了间接证据。

家族性糖皮质激素耐药是一种罕见的综合征，其特征在于糖皮质激素受体缺陷导致皮质醇的组织作用减弱。糖皮质激素耐药性通常是由于糖皮质激素受体基因的功能丧失突变，尽管遗传缺陷尚未在所有病例中确定。对皮质醇的敏感性降低导致 HPA 轴激活，同时 ACTH 和皮质醇水平升高。在大多数情况下，皮质醇水平升高足以补偿以克服激素抵抗，因此这些患者在临床上没有表现出皮质醇过量或缺乏。ACTH分泌增加也导致盐皮质激素和雄激素水平升高，导致高血压和多毛症（42）。然而，疲劳作为一种孤立的症状已经在一名55岁的糖皮质激素耐药女性中描述（43）。该患者的疲劳是间歇性的，但血压始终处于低正常范围内，没有姿势性低血压。疲劳足以禁止全职工作。尿皮质醇升高（400-800nmol/24h;范围<300nmol/24h），血浆皮质醇水平也是如此。注意到热不稳定糖皮质激素受体，特别是温度诱导的地塞米松结合减少，尽管没有报道特定的糖皮质激素受体突变。有人提出，在这种情况下，疲劳是皮质醇过量产生不足的结果（44）。

此外，最近对糖皮质激素受体多态性的研究发现某些单倍型与CFS之间存在关联（45）。虽然推测性，但多态性可能导致受体对皮质醇的敏感性改变，从而导致皮质醇的组织效应受损，导致相对皮质醇减退症。

皮质类固醇结合球蛋白异常和慢性疲劳

皮质类固醇结合球蛋白（CBG），也称为经皮质素，是皮质醇的高亲和力血浆转运糖蛋白（46）。它作为383-氨基酸多肽由肝细胞分泌，经过22-氨基酸信号肽的裂解。每个CBG分子含有一个高亲和力类固醇结合位点（46）。在昼夜节律条件下，80%的循环皮质醇与CBG结合，10-15%与低亲和力白蛋白结合，5-8%的循环皮质醇未结合或游离（46）。目前，只有游离部分被认为是生物活性的。CBG水平通常稳定。传统上认为CBG主要作为皮质醇的载体分子起作用，但它也可以分别在分泌激增期间或皮质醇分泌减少期间作为缓冲液和储存库。CBG也可能具有特异性组织皮质醇递送作用，特别是使皮质醇能够以免疫调节能力起作用（47）。高亲和力皮质醇结合饱和超过皮质醇水平500nmol / L，因此游离皮质醇水平在高皮质醇浓度下呈指数级上升（48）。在压力条件下，升高的皮质醇水平使可用的CBG饱和，并将游离皮质醇增加到20%以上（48）。

CBG参与应激反应。免疫激活释放白细胞介素-6（IL-6），通过两种机制增加循环游离皮质醇水平。IL-6通过激活下丘脑CRH神经元刺激皮质醇分泌，并且还抑制CBG基因转录，从而增加游离皮质醇分数，从而循环糖皮质激素活性（49，50）。在体内，外源性IL-6导致人类CBG水平降低50%。严重疾病，如脓毒症和烧伤，与CBG水平的相似降低有关，同时内源性IL-6的类似升高（51，52）。循环CBG浓度的应激诱导下降也可能与皮质醇升高有关，因为在库欣综合征或抗炎性糖皮质激素剂量后可见CBG水平低（52）。这种效应可能是通过糖皮质激素受体介导的，因为糖皮质激素受体敲除小鼠表现出增加的肝脏CBG表达和50%的血浆CBG水平升高（53）。

CBG Lyon指的是一种CBG基因突变，该突变首先在一名43岁的摩洛哥女性中描述，表现为慢性疲劳，情绪低落和低血压，提示肾上腺皮质功能不全（54）。她的血浆皮质醇水平非常低，但ACTH水平正常。她被发现是外显子5中点突变的纯合子，导致Asp-Asn取代，CBG-皮质醇结合亲和力降低4倍。免疫反应性CBG水平是正常下限的50%，表明突变影响CBG分泌或降解。该先证者的四个孩子因突变而杂合。还描述了具有相同基因突变和CBG结合亲和力降低的10个成员巴西人，这是在先证者（纯合子）中检测到低皮质醇水平后发现的，该先导体表现为疲劳（55）。另一个同类成员是纯合子，其余的是杂合子，都是正常血压，没有经历过疲劳。

2001年，Torpy等人报道了一个由39名成员组成的意大利-澳大利亚家族，包括21个杂合子和3个纯合子，它们具有涉及外显子2的新型完全功能丧失（空）CBG基因突变（56）。空突变是导致与前CBG分子的残基-12（色氨酸）相对应的过早停止密码子的点突变。它分别导致杂合子或纯合子中的CBG水平降低或检测不到50%。由于不明原因的疲劳和低血压，提示糖皮质激素缺乏，以及发现血浆低但正常的尿皮质醇水平，提示CBG缺乏，因此对先证者进行了调查。在突变的纯合子或杂合子的同类成员中，慢性疲劳和低血压的患病率很高。令人惊讶的是，有五名成员具有先前报道的CBG里昂突变。

因此，CBG基因突变与疲劳有关，尽管不一致。在CFS患者中，尚未检测到里昂和Null突变（57，58，59）。

迄今为止，在对慢性疲劳等各种疾病中血浆皮质醇低的患者进行调查后，发现了几种CBG突变（表2）（60）。

慢性疲劳综合征中的垂体-肾上腺激素异常

最近对 HPA 轴在 CFS 中的作用的兴趣源于以下观察结果：低循环皮质醇的病症以衰弱性疲劳为特征。Addison病，糖皮质激素戒断和双侧肾上腺切除术都与疲劳以及CFS中也出现的其他症状有关，包括关节痛，肌痛，睡眠和情绪紊乱（61）。文献包括许多研究，这些研究提供了关于 CFS 患者 HPA 轴功能的不一致数据，部分原因是方法学差异，但也可能反映了 HPA 轴活性的个体差异。

CFS患者的无尿皮质醇水平已发现显着降低或与对照组没有不同（62，63，64，65）。CFS/SEID 中早晚血浆皮质醇已被证明可减少，但这一发现并未持续重复，尤其是当频繁进行血浆皮质醇采样时（63，65）。唾液皮质醇已成为检测皮质醇增多症的有用测试，因为它具有非侵入性且与游离血液皮质醇水平相关。在 CFS 中，与对照组相比，唾液皮质醇日间曲线变钝，夜间唾液皮质醇水平较低，并且唾液皮质醇升高响应于觉醒（66，67，68，69）。DHEA及其长半衰期硫酸化代谢物DHEA-S在质量方面代表了主要的肾上腺产物。它们是传播雄激素活动的重要贡献者，特别是在妇女中。与11名对照组相比，15名CFS患者的DHEA和DHEA-S水平较低;此外，CFS患者在ACTH刺激下没有表现出DHEA：皮质醇比的通常降低（70）。一项针对 8 名选定 CFS 患者的初步研究显示，CT 扫描显示，CT 扫描显示，1μg ACTH 刺激试验的肾上腺体积减少了 50%（71）。这一发现可能表明 CFS 的皮质醇减退症是由于缺乏 ACTH 刺激或原发性肾上腺异常。然而，在最近的一项研究中，CFS患者的DHEA水平较高，并且与较高的残疾评分相关（72）。

为了进一步检查内分泌轴，刺激测试是一种经典的内分泌范式，其中通过施用刺激激素或神经活性剂，微妙的功能减退可能会变得更加明显。然而，由于下丘脑-垂体循环缺乏可及性，无法直接评估内分泌轴的中央控制，因此对发现的解释往往是间接的。通常有必要牵连潜在的受体上调或下调或继发性肾上腺萎缩。此外，神经活性物质通常具有不完全的特异性，并且正在研究的中枢神经递质系统实际上可能不经过专门测试。

CFS / SEID患者中用人CRH（垂体刺激）进行动态内分泌测试显示皮质醇反应降低的趋势 - 如果将ACTH反应作为协变量进行分析，则具有统计学意义（73）。在 CFS 中，对 CRH 的 ACTH 反应也可能减弱（74）。其他研究发现，CFS 患者的 ACTH 和皮质醇升高至 CRH 正常，这与该假设和先前的数据相矛盾，表明 CFS 与 HPA 轴钝化有关（75）。

胰岛素低血糖是 ACTH 和皮质醇释放的深层刺激，因为它可能诱导许多下丘脑 ACTH 促分泌剂的释放。CFS的研究显示，胰岛素低血糖后ACTH增加，但皮质醇反应正常（76）。这可解释为提示 CRH 张力低，尽管 CRH 神经元完整，但慢性 CRH 分泌不足，继发性肾上腺萎缩。

纳洛酮被认为通过阻断CRH神经元的强直性阿片类药物抑制来刺激ACTH和皮质醇的分泌。在 CFS 中，纳洛酮介导的激活可能变钝，提示 CRH 神经元或该神经元通路抑制导致 CFS 患者的 HPA 轴功能减退，而不是阿片类能张力增加（77）。CFS患者的其他研究表明，ACTH和皮质醇对纳洛酮的反应正常（75）。

清醒后皮质醇反应，即醒来后皮质醇水平比醒来时立即升高30-50%，在慢性疲劳综合征中由于较高的清醒和较低的30分钟唾液皮质醇水平而减弱，如75 CFS患者与对照组（78）所记录的那样。

CFS 皮质醇减退的另一种解释是糖皮质激素敏感性增加，特别是与参与糖皮质激素反馈的大脑结构（例如下丘脑-心室旁核、CRH 神经元部位以及垂体前叶和海马体）有关。在其他应激相关的低皮质瘤病（例如创伤后应激障碍）中，糖皮质激素敏感性升高已有描述，最近在一项针对 CFS 患者的小型研究中也有报道（79）。

最后，尚不清楚 CFS 的皮质醇减退症是否是对慢性失调的反应，因为运动是 HPA 轴功能的有效刺激剂。实验性急性运动剥夺导致一些与疼痛，疲劳和情绪相关的症状，以及健康个体中皮质醇降低（80）。

CFS 与自主神经失调的突出特征相关，例如姿势性低血压、体温调节障碍和皮肤微循环改变。应激系统的另一个分支，交感神经系统及其流出成分，交感神经和交感神经肾上腺四肢的研究少于CFS中的皮质醇。然而，对去甲肾上腺素水平和各种自主神经功能检查的研究表明SNS多动，可能是对HPA轴反应不足的反应（81，82）。

数据表明 CFS 患者的皮质醇减少症，以及 Addison 病和 CFS 中疲劳、低血压和情绪改变的共存，已导致在 CFS 中进行氢化可的松治疗试验。一项针对 32 名 CFS 患者的随机交叉试验显示，与安慰剂相比，低剂量氢化可的松（5mg 或 10mg）治疗显示，治疗 1 个月后自我报告的疲劳评分降低（83）。在服用氢化可的松的28%的患者中，疲劳评分达到了与正常人群评分相似的预定义临界值。只有9%服用安慰剂的患者实现了疲劳评分的降低。两项较大的氢化可的松治疗 CFS 试验随后显示治疗没有真正的益处。第一项试验包括70名患者，用氢化可的松（16mg / m2每日2次分次给药）治疗3个月，报告症状量表有所改善（84）。有趣的是，那些皮质醇水平和肾上腺储备最低的人并不是症状最强的人，他们也不太可能对氢化可的松治疗有反应。包括体重增加，食欲增加和睡眠不安在内的不良反应发生在服用氢化可的松的人身上。氢化可的松治疗也与12例患者的基础和ACTH刺激的皮质醇水平的显着肾上腺抑制有关。作者的结论是，肾上腺危象的风险超过了治疗的任何感知益处，因此不应将全身性皮质类固醇用于CFS的治疗（84）。

氟氢可的松（0.1-0.2mg）在安慰剂对照，双盲交叉试验中进行测试。在完成试验的20名CFS患者中，症状，跑步机运动表现或反应时间没有改善（85）。

Blockmans等人报告了对符合CDC CFS标准的100名患者的氢化可的松（5mg /天）和氟氢可的松进行为期六个月的随机，安慰剂对照，双盲，交叉研究（86）。治疗对自我报告的疲劳或幸福感没有益处。

现有的科学数据表明，氢化可的松或氟氢可的松替代治疗所获得的症状益处充其量是微不足道的，重要的是，可能与临床上显著的不良反应有关，包括肾上腺抑制或糖皮质激素过量的特征。这些不良反应超过了任何可感知的治疗益处。因此，CFS 患者的氢化可的松和氟氢可的松治疗是不合理的。此外，ACTH刺激试验在CFS患者的常规评估中没有实际意义，不应用于制定管理决策。

虽然低皮质醇可能不是 CFS 中残疾的主要来源，但它可能是具有治疗意义的标志物。例如，在尿游离皮质醇较低或昼夜节律减弱的患者中，对认知行为治疗的反应降低（87）。

管理

目前尚无针对 CFS/SEID 的特异性治疗成功。然而，诊断可以通过为预后建议提供基础并验证他们在个人生活和工作中对帮助的需求来帮助患者。由于许多患者最终康复，因此放心是合理的（16）

认知行为疗法包括提供信息和咨询，以减少康复的心理障碍，以及鼓励患者参与适当级别的社会和职业活动。在比较CBT与对照条件的随机对照试验中，该干预已被证明具有积极的总体效果（16）。分级运动疗法也可能有益（17）。

在长期疲劳的情况下，自发恢复率很高。对所有已发表的研究进行了文献检索，其中包括对慢性疲劳综合征或慢性疲劳患者的随访。在确定的26项研究中，有四项研究了儿童疲劳，发现54-94%的儿童在随访期间康复。另外五项研究在操作上定义了成人的慢性疲劳综合征，发现<10%的受试者恢复到病前的功能水平（16）。在传染性单核细胞增多症（88）之后，41%的患者在急性疾病期间报告了明显的疲劳，其中71%的患者在一个月后长期疲劳，43%在两个月时，9%在六个月时。儿童长期疲劳或CFS的预后可能比成人更好（16）。慢性疲劳综合征被认为与总体死亡率增加或自杀率增加无关（18）。

对症治疗，例如非甾体抗炎药或非阿片类镇痛药治疗疼痛，以及咨询或抗抑郁药治疗重度抑郁症，在 CFS 中常用，尽管它们在病情方面的值尚未成为长期试验的主题。

没有药理学药物被可重复地证明对慢性疲劳综合征的治疗有效。最近的两项研究显示了治疗的一些希望。

林他托莫德是一种抗病毒、受限的Toll样受体3（TLR3）激动剂，缺乏先天免疫的其他主要细胞诱导剂的激活。它还激活干扰素诱导的蛋白质。林塔莫德与显着改善相关（89）。最近的一项研究在随机I期和II期双盲安慰剂对照多站点临床试验中测试了林他托莫德治疗CFS / SEID的疗效。林塔托莫德每两周给药一次，长达四十周。大约30-40%的脑脊液患者可以预期对林塔莫德有有益的反应（Mitchell et.al 2016）。林达托莫德已被批准在欧洲和加拿大使用。一些权威人士建议，在有确证研究可用之前，应将林他莫德视为一种实验性药物（27）。

辅酶Q10和NADH是抗氧化剂，可以改善线粒体功能。一项研究招募了113名CFS患者，根据福田标准在一项为期8周的CoQ10和NADH随机双盲安慰剂对照试验中进行诊断（90）。33名患者因不符合标准而被排除在外，73名患者有资格参加研究，随机分配到CoQ10加NADH补充组或安慰剂组。该试验显示，接受CoQ10加NADH补充剂的CFS患者有显着改善，这可能对CFS患者的疲劳和生化标志物产生潜在的治疗益处（90）。这是一个需要进一步研究的领域。

结论

CFS/SEID 存在许多诊断标准，但强调运动不耐受被认为具有显著的特异性，尽管继发性特征也是典型的。应激系统已被证明表现出相当一致的表型模式，包括相对较低的皮质醇和升高的交感神经功能，特别是交感神经功能。CFS/SEID 的病因尚不清楚，应激系统功能改变的机制尚不确定。还提出了其他几种致病机制。最近，一些治疗试验一直很有希望，正在等待其效果的确认。

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