权威综述：压力大导致代谢紊乱，6大原因诱发疾病

▎药明康德内容团队编辑

在过去30年里，全球代谢紊乱的负担持续增长。1990年至2019年间，女性肥胖人数增加了13%，男性增加了27%，而女性和男性的糖尿病人数合并增加了24%，在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中也观察到类似的增长趋势。

影响代谢紊乱的危险因素之一是压力。生活中的许多事件都可能会导致压力过大，损害身心健康。

近期，发表在Nature Reviews Endocrinology上的一篇综述，回顾了压力导致代谢紊乱的临床相关证据，并讨论了管理压力对代谢性疾病预防和治疗的影响。

截图来源：参考资料[1]

压力评估

压力评估有以下3个重点：引起压力的条件（即压力源）、压力感知评估和生理应激反应。

压力源

现实生活压力源包括糟糕的童年经历（如身心遭受虐待或父母死亡等）、发生重大生活事件（如离婚等）、灾难性事件（如战争、地震或恐怖袭击）以及长期身处逆境（如日常烦恼、社会孤立等）。

压力感知评估

有多种因素会影响压力感知，如个性、认知方式、早期压力暴露、行为等。当个体意识到其所处环境下的挑战过于沉重，超过其适应能力和/或调节的范畴时，他们就会感知到压力。

生理应激反应

生理应激反应涉及脑神经回路的变化，这些变化会影响对感官刺激的警觉性，产生恐惧和回避的情绪反应。急性生理应激反应特征包括若干神经内分泌回路的激活等。

压力与多种疾病风险增加相关

生活压力与代谢紊乱有关，如糖尿病、肝脂肪变性等。在整个生命周期中观察到压力与2型糖尿病和肝脏疾病风险之间存在剂量-反应关系。

有研究显示，有糟糕童年经历的人，成年后患心血管疾病、肝病和消化系统疾病、药物滥用和精神障碍等的风险显著增加（2倍至6倍）。此外，与其他代谢风险因素进行横向比较表明，生活压力是代谢疾病的中等风险因素。

压力加速疾病进展

压力还会加速疾病进展。在患有心脏代谢疾病（糖尿病、心肌梗死或中风）的男性中，观察到压力与死亡风险增加1.6倍有关。

在另一项涉及485000多名成年人的大规模研究中观察到了类似的结果。在8年的随访中，严重的心理压力与糖尿病患者死亡风险增加2倍相关。 

此外，有研究显示，生活压力会增加代谢性疾病患者的并发症和合并症风险。

压力诱发疾病的6大原因

研究表明，生活压力暴露与血糖异常和免疫功能恶化以及年龄相关分子和细胞损伤的加速累积等有关。此外，研究强调，生活压力与不良生物学变化之间的关联，可能部分归因于压力个体更多出现不健康行为和精神障碍。

▲应激诱导全身代谢变化的机制（图片来源：参考资料[1]）

1. 葡萄糖和胰岛素代谢的变化

胰岛素抵抗可能是将压力与代谢紊乱联系起来的主要途径之一。

应激相关激素的过度分泌状态以及糖皮质激素的全身给药会诱发胰岛素抵抗。一旦代谢组织（如骨骼肌、肝脏和白色脂肪组织）对胰岛素不敏感，会增加2型糖尿病和NAFLD的风险。

一项大型观察性队列研究（包括3000例基线年龄为6岁~18岁受试者，随访30年以上）显示，在受试者成年早期，与低生活压力组相比，高生活压力组受试者的血脂水平更高，胰岛素敏感性更低，胰岛素分泌代偿性增加。在33岁~48岁时，持续暴露于高压力的个体更容易患肥胖症、高血压、肝脂肪变性和2型糖尿病。

2. 免疫功能障碍和炎症

生理应激反应和免疫系统激活之间存在复杂的相互作用。一种假设是，暴露于慢性压力下可诱导免疫细胞对糖皮质激素的敏感性降低，进而导致炎症反应的持续时间和/或强度增加，导致胰岛素抵抗、2型糖尿病和心血管疾病的发生和发展。

真实世界研究显示，长期压力与免疫功能改变和代谢变化之间存在关联。英国1958年出生队列研究显示，与成年相比，儿童时期的心理困扰与心脏代谢紊乱风险增加的关联更为密切。

3. 压力导致生物衰老加速

根据压力加速衰老假说，生活压力是加速生物衰老的因素之一。2020年，一项对16项人类研究的荟萃分析发现，童年时遭受暴力等与加速衰老之间存在关联。基于另一组研究的进一步荟萃分析显示，经历过童年创伤的人和患有严重PTSD的人表现出加速衰老。与成年相比，童年可能是压力对生物衰老的不利影响更为敏感的时期。

衰老与代谢功能受损相关，包括胰岛素抵抗增加、肝糖异生和脂肪生成受损和不受抑制，以及骨骼肌糖原合成和葡萄糖摄取日益缺陷。

4. 压力对身体组成（肌肉和脂肪）的影响

脂肪组织、骨骼肌和骨骼是对来自激素系统和中枢神经系统的传出信号作出反应的器官，因此可能受到生活压力的影响。

一些研究表明，慢性压力和压力激素的过度分泌与细胞脱水、骨骼肌减少和乏力等有关。在对12万人进行的前瞻性城乡流行病学研究显示，生活压力综合得分较高的人比生活压力较低的人有更高的腹部肥胖患病率。

5. 压力对饮食、运动、睡眠等行为方式的影响

生活压力可以通过自主神经、神经内分泌和免疫反应直接影响代谢健康，也可以通过健康相关行为和心理健康的变化间接影响代谢健康。个人生活中的心理社会压力源以及PTSD与不健康行为有关，压力与代谢疾病的关联，可能有部分是通过这些行为而发生的。大规模队列研究显示，个人生活中的压力源与饮酒量增加相关。一项纵向分析表明，压力与较低的体力活动之间存在关联。

此外，压力过大个体普遍存在睡眠障碍和睡眠不足等情况，这会导致体内平衡失调。有荟萃分析发现，与健康对照组相比，PTSD患者总睡眠时间、睡眠效率等降低，睡眠开始后醒来时间增加。

6. 心理调节

压力也可能通过心理状态的变化而对对代谢指标产生间接影响。一项研究显示，在3岁至11岁之间评估的不良童年经历与21岁时抑郁症风险升高相关。

通过免疫炎症激活、能量代谢的神经内分泌调节因子等机制，心理健康问题还与肥胖有关。在一项包括590万丹麦人的研究中，患有情绪或精神障碍（如抑郁或焦虑）的人患2型糖尿病、肝脏疾病或肾脏疾病的风险增加了约为1.5倍。

压力预防与管理

减少生活压力的社会干预措施包括：为弱势群体提供基本生活必需保障（如医疗保健、住房、安全社区和有保障的工作）等。

国际指南中，关于减少压力的建议比较模糊，因为目前证据表明心理干预效果一般。对于慢性疾病患者，需要特别关注压力风险。例如，国际糖尿病联合会建议：警惕患者出现认知、情绪、行为和/或社会问题，这些可能会对生活质量产生负面影响，并使自我管理复杂化，特别是在糖尿病预后不佳的情况下。应鼓励在初级保健糖尿病诊疗中使用经过验证的工具筛查抑郁症。

结论

现有证据表明，生活压力大与代谢紊乱（包括肥胖、2型糖尿病和肝脂肪变性等）风险增加有关，且对病程有不利影响。

动物模型和人类研究的证据均表明，生活压力导致衰老和细胞衰老的累积加速，导致人体免疫功能下降。此外，生活压力还可能通过心理健康障碍和不健康行为间接增加代谢障碍的风险。

然而，代谢紊乱负担增加的现象表明，现有的公共预防方案、生活方式干预措施（减轻体重、增加身体活动、健康饮食、戒烟和限制饮酒）和预防性药物（降血压、降脂和降糖疗法）还不足以扭转代谢性疾病负担的持续增长。因此在改善代谢健康方面，有必要将患者生活状况和压力管理也纳入考量，以确定更个体化的治疗方案是否能够提供更优的治疗选择。

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