NEJM：咖啡与健康的关系

这两种饮品已经成为时下最流行的饮料，每个家庭中都有自己精心挑选的一套茶具或者咖啡杯，当客人来到家中做客时礼貌的询问：“茶还是咖啡？”

咖啡是广受欢迎的提神饮料，主要是由于含有大量咖啡因，一个标准杯（240毫升）的现煮咖啡约含92毫克咖啡因。此外，咖啡也含有数百种具有生物活性的植物化学物质，可能对健康有潜在影响。NEJM本周发表的一篇综述，介绍了咖啡和咖啡因的潜在益处，以及大剂量使用和对易感人群可能存在的毒副作用。虽然目前的证据尚不支持建议通过喝咖啡或摄入咖啡因来预防疾病，但对于非怀孕或哺乳期以及没有特殊健康状况的成年人，适度饮用咖啡（每天3-5杯）或茶，可以成为健康生活方式的一部分。

基于大量证据回顾，总的来说，作者团队认为摄入咖啡（因）不会增加心血管疾病和癌症风险，每天喝3-5标准杯（标准杯定义为8 oz，235 ml）咖啡还与减少几种慢性疾病风险有关。但过量摄入咖啡因仍有不良影响。由于新陈代谢差异，每个人对咖啡因的敏感性不一而同，可参考的建议是：普通成人每天咖啡因摄入上限为400mg，孕期或哺乳期女性的每天咖啡因摄入则建议限制在200mg。

一、咖啡因的代谢，生理作用和毒性作用

1. 咖啡因在人体内的吸收和代谢

通常来说，摄入咖啡因后，人体会在45分钟内完全吸收，血液中的咖啡因浓度在15分钟-2小时左右达到峰值。咖啡因能被吸收至身体各处，且穿过血脑屏障到达大脑。

在细胞色素氧化酶P450（CYP），尤其是CYP1A2的作用下，咖啡因在肝脏被代谢，最终被代谢为尿酸随尿液排出体外。在成人体内，咖啡因的半衰期通常为2.5-4.5小时，但个体差异很大，代谢酶活性会受到遗传因素的影响。

此外，吸烟会使咖啡因代谢加速一倍，而怀孕则会明显减缓咖啡因代谢，在孕晚期，咖啡因半衰期可长达15小时。部分药物也会减缓咖啡因的清除，包括口服避孕药、喹诺酮类抗生素、心血管药物，支气管扩张药和抗抑郁药，通常是因为这些药物与咖啡因的代谢都需要相同的酶的参与。反之，咖啡因会影响多类药物的作用。

2. 咖啡因对认知功能的影响

适量（40～300 mg）咖啡因减轻疲劳、提高清醒程度、缩短反应时间。咖啡因的这些作用见于非习惯性饮用咖啡的人，以及习惯性饮用咖啡的人暂戒咖啡之后。咖啡因还可提高人们在兴奋水平低（例如在装配线上工作、长途驾车和驾驶飞机）的长时间工作期间的警觉性。虽然咖啡因在精神方面的上述益处在睡眠剥夺状态下最为明显，但咖啡因不能弥补长期睡眠不足后的工作表现下降。

对于快节奏生活中睡不够的人们来说，咖啡是“续命”必备。咖啡之所以能够提神，是因为其分子结构类似腺苷，能通过竞争性结合腺苷受体而阻断、抑制腺苷与受体的结合，而腺苷与受体结合会增加睡意。虽然中等剂量（40-300mg）的咖啡因就有助于在当下减轻疲劳、提高反应力，但需要注意的是，咖啡因不能弥补长期睡眠不足后的性能下降。

拮抗腺苷的这种作用也是一把双刃剑。如摄入过晚，咖啡因也会影响睡眠质量，甚至引起焦虑。养成喝咖啡因饮料的习惯后，如停止饮用，可能还会出现戒断症状，包括头痛、疲劳、机敏性降低和情绪低落，甚至类似流感的症状。戒断症状通常在停止摄入后1-2天最严重，持续时间可达2-9天，慢慢减量可以缓解这些症状。

此外，还有研究证据表明，咖啡因联用止痛剂可适度缓解疼痛。

3. 对睡眠、焦虑的影响以及戒断症状

下午或晚上摄入咖啡因会延长睡眠潜伏期，降低睡眠质量。此外，咖啡因可诱发焦虑，尤其是大剂量摄入（每次>200 mg或者每日>400 mg）和在敏感人群中（包括焦虑症或双相障碍患者）。咖啡因对睡眠和焦虑产生的影响在不同人之间有很大差异。这些差异可能反映了咖啡因代谢率差异和腺苷受体基因变异。摄入咖啡因的人和医生应该知晓咖啡因可能产生的这些副作用，而且应告知饮用含咖啡因饮料的人，如果出现这些副作用，则应减少咖啡因摄入量，或者避免在下午和晚上摄入咖啡因。

如果在习惯性摄入咖啡因后戒掉咖啡因，有可能导致戒断症状，包括头痛、疲劳、大脑灵敏度下降和情绪低落，某些情况下还会出现流感样症状。这些症状通常在停止摄入咖啡因后1～2日达到顶峰，持续时间为2～9日，可通过逐渐降低咖啡因剂量来减轻戒断症状。

4. 毒性作用

咖啡因摄入量过高会引发焦虑、不安、神经质、烦躁不安、失眠、兴奋过度、精神运动性躁动以及思维或语言表达不畅。。据估计，摄入≥1.2 g咖啡因即可产生毒性作用，8.8～14 g剂量的咖啡因被认为可致死。饮用咖啡和茶等咖啡因传统来源后发生咖啡因中毒的情况罕见，因为要达到致死剂量，需要在短时间内摄入极大量咖啡因（75～100标准杯咖啡）。与咖啡因相关的死亡通常是由于药片或者粉状、液状补充剂内的超大剂量咖啡因。

有病例报告表明大量饮用能量饮料和小瓶高浓度能量饮料（特别是与酒精混合时）也与心血管、心理和神经系统不良事件（包括致死性事件）相关。能量饮料和小瓶高浓度能量饮料内的咖啡因可能比其他含咖啡因饮料有更多不良效应。建议饮用能量饮料的人仔细确认咖啡因含量，避免大量饮用能量饮料（每次摄入>200 mg咖啡因）或在饮用能量饮料的同时饮酒。

值得日常注意的一点是，相较于其他咖啡因饮料，能量饮料中的咖啡因可能会带来更多不良影响。潜在原因有：没有认识到其中含有咖啡因；日常大量摄入、导致咖啡因耐受性下降；更常喝能量饮料的儿童青少年也更容易受到咖啡因影响；与能量饮料中的其他成分发生相互作用；同时剧烈运动或饮酒。大量饮用含咖啡因的能量饮料，尤其是与酒精混合摄入时，也可能和心血管、心理或神经系统事件有关，有时甚至是致命的。

二、咖啡（因）对慢性疾病的影响

1. 需要担忧心血管问题吗？

部分个体在喝咖啡后会有心跳加快等不适感觉，因此担忧咖啡对心血管健康的影响。而综述证据显示，从人群层面来看咖啡没有增加心血管疾病风险。

虽然咖啡因摄入会在短期内升高血压，但一周内人体即可对此耐受。在临床试验和前瞻性队列研究中，未发现咖啡对血压有实质性影响，甚至在高血压患者中也是如此，可能是咖啡因中的其他成分抵消了咖啡因的升血压作用。

在未过滤的咖啡（例如法式压滤咖啡、土耳其咖啡或斯堪的纳维亚现煮咖啡）里，具有升高胆固醇作用的化合物咖啡醇的浓度很高；espresso特浓咖啡和摩卡壶现煮咖啡内的咖啡醇浓度居中；而滴滤咖啡、速溶咖啡和渗滤咖啡内的咖啡醇浓度可忽略不计。在随机试验中，与过滤的咖啡相比，大量饮用未过滤咖啡（中位数，每日6杯）会使低密度脂蛋白胆固醇水平增加17.8 mg/dL，预计主要心血管事件风险增加11%。相反，过滤的咖啡未增加血清胆固醇水平。因此，限制饮用未过滤咖啡和适量饮用espresso特浓咖啡可能有助于控制血清胆固醇水平。

在人体研究中，咖啡因摄入和房颤无关，每天喝多达6标准杯过滤咖啡也与冠心病、中风等心血管疾病风险无关。还有研究观察到，每天喝3-5杯咖啡的人心血管疾病风险最低。人体实验和队列研究表明摄入咖啡因与心房颤动不相关。研究一致表明，在一般人群或者有高血压、糖尿病或心血管疾病史的人群中，与不饮用咖啡相比，每日饮用多达6标准杯含咖啡因的过滤咖啡与冠心病和卒中这些心血管结局的风险增加不相关。实际上，饮用咖啡与心血管疾病风险降低相关，每日饮用3～5杯咖啡时心血管疾病风险最低。观察性结果表明，饮用咖啡与冠心病、卒中及心血管原因死亡风险呈负相关。

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2. 改善肥胖和2型糖尿病

研究提示，咖啡因或能改善能量平衡，有助于体重管理。在代谢研究中，白天多次摄入咖啡因（6×100mg）可导致24小时能量消耗增加5%。在队列研究中，咖啡因摄入量增加与长期体重增加略有减少有关。随机试验的有限证据还支持咖啡因摄入对体脂的适度有益作用。

在血糖研究中，摄入咖啡因会在短期内降低胰岛素敏感性，但长期数据显示没有明显影响，人体会对这一作用产生耐受，或这种不良影响会被咖啡中其他成分对血糖代谢的长期有益作用而抵消。在队列研究中，咖啡摄入还与2型糖尿病风险降低有关。

饮用含咖啡因的咖啡（每日4～5杯）长达6个月并未影响胰岛素抵抗。此外，在队列研究中，习惯性饮用咖啡与2型糖尿病风险降低之间存在剂量-反应关系，且含咖啡因的咖啡和脱咖啡因的咖啡与2型糖尿病风险之间的关系相似。综上所述，这些研究结果提示，咖啡因对胰岛素敏感性产生的不良效应可被身体耐受，或者上述不良效应被非咖啡因成分对葡萄糖代谢的长期有益效应（可能是在肝内）所抵消。拓展：SCI REP：咖啡因减肥：诱导脂肪组织褐变

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3. 致癌还是防癌？

咖啡能不能防癌也是热议话题之一。许多前瞻性队列研究的结果带来了有力的证据，表明咖啡（因）的摄入与癌症发病或死亡风险增加无关。在黑色素瘤、其他皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肝细胞癌和胆囊癌中，咖啡（因）摄入还与风险降低有关。

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4. 对肝病

咖啡还与肝脏健康的其他方面（包括反映肝损伤的酶水平较低，以及肝纤维化和肝硬化风险较低）相关。此外，咖啡多酚可改善脂肪的体内平衡和减少氧化应激，并通过这一方式防止肝脏脂肪变性和纤维发生。同样是通过竞争性结合腺苷受体，咖啡因有助于预防肝纤维化和肝硬化，因为腺苷可以促进组织重塑。咖啡多酚还可以通过改善脂肪稳态和减少氧化应激，来预防肝脂肪变性和纤维化。

5. 结石的潜在益处

饮用咖啡与胆结石和胆囊癌风险降低相关，而且与脱咖啡因的咖啡相比，含咖啡因的咖啡与上述风险降低之间的关联更强，这提示咖啡因可能起到保护作用。在美国，欧洲和亚洲进行的前瞻性队列研究表明，咖啡因摄入量与帕金森病风险降低显著相关；动物实验也观察到了一致的结果。饮用咖啡可抑制胆囊液体吸收、增加胆囊收缩素分泌和刺激胆囊收缩，从而防止胆固醇结石形成。

6. 神经系统疾病

前瞻性队列研究表明，摄入咖啡因与帕金森病风险呈较强负相关。饮用脱咖啡因的咖啡与帕金森病不相关，这一情况提示上述负相关来自咖啡因，而非咖啡其他成分。在美国和欧洲几个研究中，饮用咖啡和摄入咖啡因也与抑郁和自杀风险降低相关，但这些观察结果可能不适用于摄入量很高的人（每天饮用≥8杯咖啡）。关于饮用咖啡与痴呆或阿尔茨海默病风险相关性的不同研究，其结论并不一致。拓展：Transl Psychiatry：每日≥2杯咖啡，可防老年痴呆

7. 全因死亡

在全球队列研究以及在对欧洲人、非洲裔美国人和亚裔进行的队列研究中，每日饮用2～5标准杯咖啡与死亡率降低相关。对吸烟状态产生的混杂作用进行校正后，每天饮用5杯以上咖啡的人的死亡风险低于或类似于不饮用咖啡的人。

三、咖啡因对孕期的特殊影响

咖啡因容易通过胎盘，并且孕期咖啡因代谢减缓会导致血液中咖啡因水平升高。咖啡因可能会通过增加孕妇和胎儿的儿茶酚胺水平而引起胎盘血管收缩和缺氧。

前瞻性研究中，较高的咖啡因摄入量与较低的出生体重和较高的妊娠流产风险相关。其中，研究显示，咖啡因摄入越多，低出生体重风险越明显，且没有明确安全阈值，尤其是在喝茶的人群中，但在一项随机试验中，孕晚期适度减少咖啡因摄入量未明显影响胎儿出生体重；而低剂量咖啡因与流产的关联并不显著。

综述指出，尽管咖啡因是否对胎儿健康有不利影响尚无定论，但谨慎起见建议将孕期咖啡因的摄入量限制在每天200mg以内。

四、小结

关于咖啡因和慢病风险的关联，我们需注意到现有证据的局限性。比如大多证据来源于流行病学研究，难以等同于因果关系。流行病学研究很难完全排除混杂因素的影响，受到自我报告和咖啡制作方法的影响，咖啡因摄入量评估也没那么统一和精准。而如要证明确切的因果关系，长期随机试验通常并不现实，短期试验观察到的急性作用又不能反映咖啡的长期作用。

另一方面，除了咖啡因，咖啡中还包含数百种其他可能参与生理作用的化学物质，包括多酚、生物碱、黑色素、镁、钾和维生素B3（烟酸）等，这些物质可能也具有减少氧化应激、改善肠道健康和血糖、血脂代谢的作用。未来，更进一步了解这些非咖啡因成分的健康影响也将很有意思。

研究团队提醒，尽管有潜在健康益处，但当前证据不足以推荐通过咖啡因或咖啡来预防疾病。虽然目前的证据尚不支持建议通过喝咖啡或摄入咖啡因来预防疾病，但对于非怀孕或哺乳期以及没有特殊健康状况的成年人，适度饮用咖啡（每天3-5杯）或茶，可以成为健康生活方式的一部分。

原始出处：

van Dam RM, Hu FB, Willett WC. Coffee, Caffeine, and Health[J]. N Engl J Med, 2020, 383(4): 369-378. doi:10.1056/NEJMra1816604

内容来自网络，药明康德，新英格兰杂志等

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