青岛“蓝色药库”再扩容 海洋生物“变身”医疗器械

　　阻击病毒饿死肿瘤，海洋生物“变身”医疗器械

　　青岛“蓝色药库”再扩容，近日由青岛海药院研发的抗HPV妇科凝胶上市，目前该院已有3款海洋生物医疗器械上市，还有10余款产品正加快转化中

　　走进青岛海洋生物医药研究院(简称“海药院”)的研发大楼，总能看到众多科研人员忙碌的身影。这个占地并不大的院所，集结了老、中、青三代“向海问药”人，曾研发出藻酸双酯钠(PSS)等多个海洋原创药物，目前正锚定打造中国的“蓝色药库”目标持续奋进。

　　海药院成为我国海洋生物医药产业新技术、新产品的创新源头

　　近日，由海药院研发的II类医疗器械抗HPV妇科凝胶上市，这是山东省首个经过临床验证的抗HPV妇科凝胶。该产品的上市，让人们意识到，除了免疫抗肿瘤“注射用BG136”等海洋一类新药之外，海洋生物医疗器械产品也是“蓝色药库”的重要成员。这些成果频频出自青岛，一再验证了这片蓝色沃土是我国海洋生物医药产业新技术、新产品的创新源头和孵化基地。

　　创新研发抗HPV妇科凝胶

　　王世欣博士没有想到，她在中国海洋大学读书期间做的一些海洋多糖研究工作，后来能够转化成产品。“2014年，我们课题组针对海洋多糖开展活性评价时，发现有一种多糖类物质具有较强的抗HPV(人乳头瘤病毒)活性。”王世欣回忆说，当时国内HPV疫苗还没有普及，而且疫苗也只是发挥预防作用，针对HPV还缺乏有效治疗的手段，“我的导师管华诗院士后来就提出，能不能进一步研究这种多糖类物质，开发抗HPV相关产品。”

　　这就是海药院研发抗HPV海洋生物医疗器械的起点。王世欣毕业后，留在了海药院，在管华诗院士和李春霞教授的带领下开展抗HPV医疗器械研发工作。“2016年，我们进一步研究发现，这种多糖类物质对HPV的治疗功效确实很好，能够阻断病毒感染，降低局部HPV载量，促进致癌基因转阴，发挥防治HPV感染的作用。”李春霞介绍，以此为基础，海药院正式开始研发抗HPV妇科凝胶。

　　无论是研发海洋原创新药，还是研发海洋生物医疗器械产品，都离不开对原料或者产品开展功效评价。李春霞仍然记得，由于HPV比较特殊，当时国内并没有动物实验模型。好不容易解决了这个难题，在动物体内证明有效后，团队于2019年底开始在青岛大学附属医院、青岛妇女儿童医院开展人体临床试验，却又遭遇了突然袭来的新冠疫情，导致受试者入院不便。“可以说，开展临床评价的过程并不顺利，但不管怎样，最终还是在2022年完成了临床试验，验证了产品的安全性和有效性。”李春霞说。

　　李春霞教授(左)带领学生开展海洋药物与生物制品研究工作

　　2022年10月，海药院开始按照II类医疗器械分类和管理要求向山东省药品监督管理局申报注册证书。根据《医疗器械监督管理条例》，国家对医疗器械按照风险程度实行分类管理。所谓II类医疗器械，是指那些需要对安全性、有效性加以控制的医疗器械，它相比I类医疗器械，例如口罩，管理要求更高;相比III类医疗器械，例如可植入人体的心脏支架，管理要求要低一些。2023年7月，抗HPV妇科凝胶获得注册证书，意味着可以上市销售。

　　眼下，海药院正联合青岛中腾生物技术有限公司加快规模化生产抗HPV妇科凝胶，产品已经上市销售。海药院健康产业部主管邢严介绍，包括该产品在内，海药院研发的可用于小面积皮肤创伤、擦伤、切割伤等浅表性创面及周围皮肤护理的I类海洋生物医疗器械“液体敷料”和可用于外伤、溃疡、烧烫伤、褥疮等各类伤口创面的II类海洋生物医疗器械“海藻酸盐水胶体敷料”等3款产品均已上市，不断为公众提供安全、价廉的医疗“海洋方案”。

　　海药院研发的系列海洋药物与生物制品

　　构建微球产品全流程技术体系

　　在外地工作几年后，中国药科大学博士卢乾还是选择回到青岛。在她心里，总觉得“山东人有一种情怀，无论在外面拼搏多久，还是希望回到家乡做点事”，何况她“在中国海洋大学读书时，就跟着管华诗院士学习”。2013年以来，管华诗院士牵头打造的海药院加快海洋科技成果熟化开发和技术转移转化，这为她创新创业提供了一个广阔舞台。

　　来到海药院之前，卢乾已经开展过医疗器械类项目研究，研发的产品已经上市。“后来发现有很多海洋生物材料，特别是多糖类材料，在医疗器械领域具有巨大开发潜力，可以解决医疗器械开发过程中面临的原料品质差等瓶颈问题。”卢乾回忆说，她把自己的想法向管院士汇报后，得到了认可。因此，她带着多年来积累的微球(药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系)制备技术回到青岛，“尝试跟新颖的海洋生物材料开展有机融合，研发海洋生物医疗器械。”

　　青岛是我国现代海洋药物研发的始源地之一。向海问药，青岛已经走过半个多世纪，建立了海洋药物与生物制品研发的技术优势，为研发新颖的海洋生物材料奠定了坚实基础，特别是在海洋天然材料结构修饰与优化技术和海洋原料制备工艺与质量控制技术方面颇有建树。前者通过对海洋天然材料实施结构修饰，能够获得功能性较强的新颖海洋原料;后者通过工艺优化，能够有效去除海洋原料的杂质、毒素。卢乾介绍，团队利用结构修饰优化后的新颖海洋生物材料，相对于传统聚合物材料，研发的产品性能显著提升。

　　目前，卢乾与团队成员研发了可用于良性肿瘤如子宫肌瘤、前列腺肿大、恶性肿瘤如肝癌等介入治疗的III类医疗器械“多糖可降解栓塞微球”，该产品的作用机理是：肿瘤发生发展需要血管提供氧气和营养支持，通过介入手段以微球封堵肿瘤的主要供血动脉，阻断氧气和营养供应，“饿死”肿瘤，从而达到肿瘤治疗的目的。目前，该产品是国内唯一依托新颖海洋生物材料的完全自主研发可降解栓塞微球拟上市产品。

　　卢乾补充说，依托相关技术，团队还布局了一些医美和创面修复产品。在她看来，海洋生物医疗器械产品的研发、上市固然重要，但更关键的是通过系列产品研发，构建起从原料到微球产品的全流程技术体系，持续孕育更多海洋生物医疗器械产出。而团队正在这方面着力，且已经初步形成布局。

　　皮肤植片等10余款产品加快转化

　　从浙江大学博士毕业后，研究组织修复与再生医用高分子材料的代元坤直接来到海药院工作，他的理由很简单，“海洋领域存在众多优异的生物材料，但很多都还没有形成产品、实现产业化。”他认为，在海洋生物医疗器械研究领域深耕大有可为，而青岛又是这一研究领域的高地，因此“要来青岛、服务青岛”。

　　来到海药院后，代元坤依旧从事“组织修复”方面的工作。实施组织修复，材料是前提基础。“因此，我做的第一件事就是创新开发海洋材料。”代元坤说，近年来，他们开发了海藻酸盐材料，通过海藻酸盐与橡胶粘性物混合加工，研发出国内首款以海藻酸盐材料制备的水胶体敷料“海藻酸盐水胶体敷料”，该II类医疗器械具有良好的自粘和吸收性能，能够阻止微生物侵入，起到保护伤口、促进伤口愈合的作用。目前已展开小批量的生产销售。

　　类似的材料不一而足。值得特别关注的是，代元坤和团队成员围绕患者皮肤康复更高需求不断增加的趋势，攻克鱼皮脱细胞皮肤植片的制备关键技术，开发出一种以鱼皮为原料的人工皮肤产品，以此为基础，经病毒灭活与脱细胞等工艺，研发出III类医疗器械“鱼皮脱细胞皮肤植片”。

　　“该产品可用于无法自我修复的皮肤缺损患者，避免移植自体皮会加重患者痛苦且会在供皮区域形成新的创面导致不易愈合等问题。”代元坤说，目前，国外仅有一家企业在研发同款产品，国内尚属空白。他们正在与合作企业推进临床试验，加快转化上市。此外，团队成员还开发了组织诱导再生材料，正在寻求合作企业，共同推进海洋生物材料在再生医学领域的创新发展以及高值医疗器械的产业化应用。

　　据统计，包括多糖可降解栓塞微球、海藻酸盐水胶体敷料、鱼皮脱细胞皮肤植片等产品在内，目前海药院共有10余款海洋生物医疗器械正加快转化，还有一批产品处于临床前研究阶段。可以说，在“蓝色药库”开发计划的引领下，围绕海洋天然产物发现、海洋活性材料开发、海洋天然产物结构修饰、海洋科技成果孵化等方面，海药院不断夯实人才队伍，已经初步建立了中国特色海洋药物和生物制品研发技术体系，海洋药物与生物制品研发进入快速发展期，形成了“聚集开发、梯次产出”的发展态势，“向海问药”的共同梦想正在一步步照进现实。

　　海药院研发的部分海洋生物医疗器械

　　I类器械

　　液体敷料：该产品涂于患处后能在创面快速形成一层质地柔软、不易脱落、无毒无刺激的皮肤保护膜，该膜具有良好的透气性、覆着性，并且可以阻止外界异物和微生物对伤口的入侵和感染，具有保护创面、促进伤口愈合的作用。

　　II类器械

　　海藻酸盐水胶体敷料：该产品既具备优良的粘弹性，又有很高的吸收性能，能牢牢粘附于伤口，吸收自身5至15倍重量的液体，可用于外伤、溃疡、烧烫伤、褥疮等各类伤口创面。

　　深海鱼油伤口护理软膏：该产品通过在创面表面形成保护层，起到物理屏障作用，可用于小创口、擦伤、切割伤等非慢性创面及周围皮肤的护理。

　　HPV妇科凝胶：该产品主要开展防治女性生殖系统HPV，可降低局部HPV载量，促进致癌基因转阴，预防宫颈癌变。该产品是山东省首个经过临床验证的抗HPV妇科凝胶。

　　硫酸多糖医疗器械：采用来源自海洋、具有抗疱疹病毒的多糖基原料，基于海洋多糖的抗病毒效果，主要开展祛疣祛斑、辅助治疗口腔溃疡等产品开发。

　　海藻酸盐水凝胶止血敷料：该产品以海藻酸盐为主要原料，制备含水量在80%以上的无定形水凝胶，主要用于手术和紧急医疗救护，具有快速止血功能。

　　III类器械

　　鱼皮脱细胞皮肤植片：针对目前自身或异体皮来源匮乏、价格高昂和哺乳动物类基质存在人畜共患病毒传播风险等问题，开发出的一种以鱼皮为原料的人工皮肤产品，避免了移植自体皮会加重患者痛苦且会在供皮区域形成新的创面导致不易愈合等难题。

　　血管介入栓塞微球：以功能性的新颖海洋生物材料为原料，具备多种粒径规格，主要适用于良性肿瘤如子宫肌瘤、恶性肿瘤如肝癌的血管介入栓塞治疗。具有粒径均一、弹性佳、生物相容性好、降解后“介入无植入”等特点。

　　外周神经修复导管：该产品能够辅助缺损的外周神经实现促神经再生因子富集，定向引导神经轴突生长，避免周围组织侵入，减少神经瘤和疤痕形成，在外周神经缺损修复领域具有广阔的应用前景，适用于坐骨神经等多处外周神经组织的修复。

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