术中液体管理、血管升压药使用与腹部大手术后急性肾损伤的关系

背景       

围术期液体管理和血管升压药的使用，是维持血流动力学的关键要素。然而，在过去10年中，围术期液体管理策略已从开放性转变为限制性，以期达到液体管理零平衡的目标。然而，肾脏特别易受术中血流动力学变化的影响。因此，接受大手术的患者术后是否发生急性肾损伤（AKI），是评判优化术中血流动力学管理是否有益的一个主要终点。目前，尚不明确术中液体治疗或血管升压药以及其他管理策略的改变，对AKI的发生发展是何影响。      

2022年9月，Br J Anaesth刊发来自来自美国加州大学、密歇根大学、西雅图华盛顿大学等学者完成的一项多中心回顾性观察研究，探讨择期腹部大手术全麻患者术中液体管理策略、血管升压药使用的5年变化趋势，及其与术后AKI的关系。

研究者假设：

(1)随着时间推移，倾向于限制性液体管理策略和更自由地使用血管升压药；

(2)这些管理策略的变化与术后AKI的发生风险有关。  

方法

获取机构伦理委员会对电子病历进行回顾性查阅，并豁免书面知情同意。在数据分析前，研究结果、数据收集和统计方法事先得到多中心围术期结局研究组(Multicenter Perioperative Outcomes Group, MPOG)同行评议论坛的批准。在本研究中，始终遵循常规收集卫生数据开展观察性研究的报告规范。

MPOG是由56家美国和欧洲的医院组成的研究联盟。隶属于医学院的医院被归为学术性医院。MPOG联盟中用于数据输入、存储、质量保证和提取的方法既往均有实施与报道。    

纳入标准：2015年1月1日—2020年1月1日期间接受非急诊、非产科和非门诊腹部大手术的患者＞18岁的患者，由麻醉现存程序术语(Current Procedural Terminology, CPT)代码和程序名称(详见补充材料)联合确定，全麻下手术时间>120min。为避免COVID-19大流行对手术量和结果的影响，不包括2020年以后接受手术的患者。患者在手术7天内至少测量了一次术前肌酐和一次术后肌酐以评估AKI。    

排除标准：包括肝切除、器官移植、需要术中快速或输注特定强心药和血管升压药(多巴酚丁胺、多巴胺、肾上腺素、异丙肾上腺素、米力农和血管加压素)的患者、麻醉诱导前接受血管升压药的患者、麻醉诱导前插管的患者以及ASA 5级和6级患者。关键变量(如病程、体重)缺失的患者也被排除在外。预估AKI发病率为10%，以允许误差1%取样，此时最低样本总量14000例（双侧检验）。    

数据预处理：用Python 3预处理数据。根据正态分布3σ原则，异常值被定义为观察值和平均值的偏差超过3倍标准差的值，并将其划分为缺失值。单变量分析中，允许病例存在缺失值。多变量分析仅使用数据完整的病例。输注晶体的总量定义为生理盐水和平衡液（乳酸钠林格注射液和 PlasmaLyte勃脉力注射液）的总和。晶体液总量和白蛋白的输注剂量以1:1的比例相加。计算静脉补液量时，不包含血制品。去甲肾上腺素和去氧肾上腺素剂量（单次推注和持续输注）按照以下公式转换为去甲肾上腺素当量：去甲肾上腺素当量 =[去甲肾上腺素(μg/kg)]+[去氧肾上腺素(μg/kg)÷10]。

特别说明：

①研究中血管加压药不包括麻黄碱，因其作为间接拟交感神经药物，具有单次推注和生理效应易变的特点；

②肾毒性药物（非甾体抗炎药和万古霉素）基于它们在手术患者中的常见用途而被选择；

③由于造影剂的肾毒性作用一直存在争议，故本研究中造影剂不被认为是肾毒性药物。 

结果         

共纳入 32250 例 患者 ， 患者平均年龄   58岁，52.2%为女性，62.1%为ASA分级3-4级。最常见合并症有高血压(49.4%)、糖尿病(16.2%)和慢性阻塞性肺病(14.9%)。患者术后AKI发生率为12.4%，30   d   死亡率为   0.3%。从2015年到2019年，患者年龄、女性患者比例、患者疾病严重程度(即ASA 3或4级患者，或合并症)、手术持续时间均有所增加(表1)。 

表1 纳入本研究患者的一般特征

液体管理策略的动态变化趋势：2015-2019年，术中补充晶体液的量从6.4(4.3)ml kg-1 h-1降至5.5 (3.8) ml kg-1 h-1 (P＜0.001，图1a)；虽然术中补充白蛋白的患者比例增加(16% vs 20%，P＜0.001)，但术中白蛋白总量无统计学差异，导致2015-2018年间晶体液和胶体液的输注总量减少(图1d和e)。术中输注晶体液＜10 ml kg-1 h-1的患者比例从82%到90%不等，2018年达到最低点(P＜0.001，表1)。

图1 患者2015-2019年晶体液、胶体液输注用量的趋势

血管升压药物使用的动态变化趋势：2015-2019年，升压药物使用增加，去甲肾上腺素当量从0.003(0.009)μg kg-1 min-1增加到0.006(0.03)μg kg-1 min-1 (P＜0.001，图2a)。去甲肾上腺素的使用在2018年后增加，同时去氧肾上腺素的使用也相应增加(图2b和c)。在研究期间，接受血管加压素输注的患者比例从14%增加到27%。不需要使用升压药物的患者比例从47%下降到38% (P＜0.001，表1)。此外，当补充晶体液＜10 ml kg-1 h-1，使用升压药的患者从10.6%增加到23.7% (P＜0.001，表1)。接受晶体液＞10 ml kg-1 h-1的患者，升压药物输注量没有改变。

图2 患者2015-2019年血管升压药物的使用剂量趋势

急性肾损伤发展的时间趋势及相关因素：术后AKI发生率在2015年最高(13.5%)，2016年(11.4%)和2017年（11.7%）下降，但在2018年(12.4%)和2019年上升(13.0%)(表1)。发生AKI的风险因素包括高龄、手术麻醉时间较长、高血压、糖尿病、CHF、COPD和CKD、去甲肾上腺素当量＞0.004μg kg-1 min-1、白蛋白的使用和失血增加。与降低AKI发生风险相关的因素包括：女性、ASA 1级和2级、腹腔镜手术、胰腺切除术、使用肾毒性药物、补充晶体量＞10 ml kg-1 h-1。

液体管理与AKI的关系：预测模型显示：术中输注晶体液从1增加到10 ml kg-1 h-1时，术后AKI风险降低58%（图3a)。曲线拟合显示：术中输注晶体液的量与AKI的发生之间呈现“U形”曲线关系，即晶体液极多和极少都会增加AKI风险。亚组分析显示：合并高血压的患者术中晶体液量与术后AKI的相关性更强，而CKD和CHF患者相关性较弱(图3b、e、g)。

图3 液体管理与术后AKI的关系

血管升压药使用与AKI的关系：预测模型显示，当血管升压药物用量从0增加到0.04μg kg-1 min-1，患者术后AKI风险增加1.8倍(图4a)。这种剂量依赖关系在ASA 1和2级患者中更为明显，而CKD患者受影响最小(图4b、e、g)。特别注意的是，当仅考虑需要持续输注血管升压药物的患者，与AKI发生风险相关的量效关系在所有组别中都被削弱了。任何一种升压药的输注都与较高的术后AKI发病率有关。此外，输注升压药的患者具有更高的ASA分级（≥3级）、合并糖尿病、高血压、CHF、CKD、肝病或COPD病史、手术时间较长的特点。

图4 血管升压药使用与术后AKI的关系 

结论

尽管研究期间术中低血压持续时间缩短，但术中补液量的减少和血管升压药的使用增加，与AKI发生率增加有关。输注晶体量＜10 ml kg-1 h-1与AKI风险增加相关。尽管回顾性研究无法得出因果关系，但这些数据表明，在腹部大手术期间通过大量使用血管升压药来预防和治疗低血压会增加术后AKI的风险。

麻海新知的述评  

术中低血压与AKI有关，但通过补充晶体液还是使用升压药来维持肾脏灌注，在今年临床实践中受到关注且存在一定争议。这项多中心回顾性研究，对2015-2019年接受择期腹部大手术的患者进行研究。为维持甚至略微改善术中MAP，管理策略倾向于减少术中补液量，增加血管升压药的使用。管理策略的改变使得术后AKI的发生率在2015年到2016年初步下降，随后到2019年又有所上升。此外，作者观察到，随着术中晶体液用量的增加，AKI的风险降低，而随着升压药用量的增加，AKI的风险增加。

有研究显示，在腹部大手术中，相对限制液体管理可改善患者预后，包括缩短住院时间。但是，限制性液体治疗与自由液体疗法的大型腹部手术（RELIEF）试验和一项包含18项比较限制性液体治疗与自由液体疗法试验的荟萃分析，显示限制性液体管理增加肾脏并发症。

在本项研究中，AKI风险随输液量＜10ml kg-1 h-1而增加，这与RELIEF试验中自由组的输液量中位数（10.9ml kg-1 h-1）相似。    

一项关于非心脏手术的回顾性研究也发现，围手术期补液量与术后所有并发症存在“U形”关系，补液量区间落在极值处的患者出现术后并发症的几率最高。该研究的亚组分析结果显示，包括高血压和CHF患者，都可以看到这种U型关系。但在ASA1和2级患者中，晶体液量增加到10ml kg-1 h-1，获益最为明显。即限制性补液理念的融入实践，可能是2016年后观察到的AKI发病率增加的一个促成因素。    

研究期间低血压的总持续时间有所下降，但与2015年相比，2019年时补液＜10ml kg-1 h-1的患者更有可能接受血管升压药的输注。使用血管升压药维持肾脏灌注的证据仍不明确，因为升压药的需求往往与许多与疾病严重程度相关的潜在因素（即病史、手术复杂性）有关。该研究选择使用0.04μg kg-1 min-1作为上限，因为它代表去甲肾上腺素当量的临床相关剂量。对病情较重的患者而言，使用升压药和AKI之间可能仍然存在关联。    

这项试验的结果使我们关注到，严格的血压控制和自由使用升压药可能会产生负面影响。值得注意的是，血管升压药通过增加全身血管阻力来提高血压。其对静脉系统的血管收缩作用有助于增加静脉回流，提高心输出量。因此，使用血管收缩药物相当于恢复了内源性液体，类似于推注了液体，这一概念可能有助于近年来限制性补液策略的推广。    

该研究存在一定的局限性，最主要的是回顾性研究无法探讨因果关系。随着时间推移，患者一般情况（包括年龄、ASA分级和合并症数量的增加）和手术复杂性（包括手术持续时间和术中失血量的增加）发生了显著的基线变化。当用多变量回归分析这些基线变化时，增加晶体液的输注与AKI的风险降低有关，而增加升压药的使用与AKI的风险增加有关。该队列中没有亚临床AKI的生物标志物。

最后，回顾性研究不知道患者是否接受了基于围手术期GDFT策略治疗，或是否接受了ERAS，而这些策略可能影响到麻醉医师和机构的做法。    

总之，该研究表明2015-2019年期间，26家医疗机构的临床管理策略发生变化：倾向于减少术中补液，增加升压药的使用。在研究期间，术中低血压持续时间减少，晶体液管理、升压药和AKI风险之间存在关联。未来的研究需进一步评估术后AKI的液体管理和升压药使用之间的平衡。

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