精准狙击你的脂肪！打一针，即可有效减重，肥胖靶向治疗将迎来“纳米时代”

如今，肥胖已经成为一种全球性的“流行性疾病”，成为严重影响人们身心健康的主要公共卫生问题之一。根据世界卫生组织数据，到2025年约五分之一的成年人将患上肥胖   [1]。

肥胖本身是一种独立的疾病，其又与心血管疾病、血脂异常、糖尿病等密切相关，正因为其可能会带来的一系列“并发症”，世界卫生组织将肥胖列为导致疾病负担的十大危险因素之一   。

具体来说，肥胖是高血压、心血管疾病和左心室肥厚的主要危险因素，有研究显示，BMI每增加1个单位，心力衰竭发病率在男性中增加5%，在女性中增加7%[2]；BMI每增加5个单位，其患心源性猝死的风险增加16%[3]。除了心血管疾病，肥胖还是糖尿病、脂肪性肝病、痛风、呼吸系统疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、骨关节炎和胆结石等疾病的风险因素，肥胖甚至还与多种肿瘤的发生相关。多项调查研究显示有超过200种与肥胖相关的共存疾病，同时，还表明即使只是小幅度减重也能对这些共存疾病起到改善的作用。

肥胖人群规模的渐趋增长也将为国民经济带来沉重负担，临床数据表明肥胖与个人年医疗指出成显著正相关，包括增加31.8%的直接医疗成本和61.8%的间接医疗成本[4]。

基于以上因素考虑，探索有效减重方案极为迫切和必要，也正因如此，多国研究人员长期以来一直致力于肥胖症治疗的研究。

新型纳米药物或成有效减重的“希望之星”来自哥伦比亚工程学院和哥伦比亚大学欧文医学中心的研究人员找到了特异性靶向抑制内脏脂肪的关键，证实通过注射一种纳米材料或可针对性治疗肥胖。相关研究以“Selective targeting of visceral adiposity by polycation nanomedicine”为题发表在Nature Nanotechnology上。研究表明，该纳米材料可以靶向脂肪的特定区域，并抑制脂肪细胞的不健康存储。

图1 研究成果（图源：[5]）

脂肪细胞的生长导致白色脂肪（WAT）的扩张，进而导致肥胖。脂肪细胞通过以甘油三酯的形式储存脂质以发挥作用，一个脂肪细胞的直径可以扩大到原来的20倍，容纳8000倍的脂质。肥胖的代谢风险主要取决于身体脂肪分布，WAT分为皮下脂肪和内脏脂肪，内脏脂肪位于腹膜腔内，并且与肥胖合并症的相关性更强。基于此，研究人员认为如果可以针对性抑制内脏脂肪，或许可以实现有效减重。

在肥胖进展过程中， WAT的扩张伴随着细胞外基质（ECM）产量的增加，脂肪组织中ECM的阴离子性质表明阳离子纳米材料会在该组织中富集，这启发了研究人员试图用聚阳离子策略解决内脏肥胖的问题。

以聚酰胺胺 (PAMAM) 树枝状聚合物为代表的阳离子纳米材料，在通过中和带负电荷的病原体来治疗各种炎症性疾病和癌症方面显示出巨大的潜力。在这项研究中，研究人员试图将其用于肥胖症治疗。P-G3是第三代树枝状聚酰胺胺，利用高阴离子ECM，研究人员经测试表明P-G3选择性分布在WAT中。

图2 P-G3选择性分布于内脏脂肪（图源：[5]）

将P-G3注射到肥胖小鼠体内后迅速扩散到内脏脂肪，施用P-G3几乎完全控制了高脂饮食喂养时小鼠体重的急剧增加，并使小鼠体重在治疗6周后减轻了20%。研究人员指出，这种抗肥胖作用不是由减少食物摄入量、肠道吸收引起的，其完全是通过抑制脂肪量而导致的。

图3 P-G3可预防肥胖并改善代谢健康（图源：[5]）

此外，研究人员还发现，阳离子材料P-G3不仅抑制脂肪细胞不健康的脂质储存，同时还有助于新脂肪细胞的形成，保证小鼠拥有更多新陈代谢健康、年轻、体积小的脂肪细胞。P-G3的这种解偶联功能在人体脂肪或组织检查中也适用，表明其具有在人体中的转化潜力。

使用聚阳离子清除病原体的先驱Leong表示：“研究强调了一种意想不到的治疗内脏肥胖的策略，并提出了探索用于治疗代谢性疾病的阳离子纳米材料的新方向。”

综上，研究表明，P-G3选择性分布在内脏脂肪中，其可以靶向抑制内脏肥胖并通过将脂质合成与脂肪细胞发育解偶联来预防肥胖。将P-G3工程化为亲脂性纳米颗粒进一步改善其内脏脂肪选择性分布，并显示出治疗肥胖症的治疗潜力。该研究不仅强调了阳离子纳米颗粒可以特异性靶向抑制内脏脂肪，也可以用于治疗代谢疾病的治疗。

超重群体庞大，减重市场未来已来？

据世界卫生组织统计，全球有13%的成年人肥胖，且肥胖每年导致500万人过早死亡。同时，据Frost&Sullivan报告，我国肥胖人数由2017年的1.9亿人增至2021年的2.3亿人。由于存在广阔的潜在市场空间，减重市场逐渐受到资本的青睐，这一点从今年以来各大药企纷纷入局减肥药市场可窥一斑。

诺和诺德11月初发布第三季度财报，旗下减肥药物司美格鲁肽表现最为亮眼，销售额约36亿元人民币；礼来公布了旗下产品Tirzepatide72周减重48斤的Ⅲ期临床结果；安进报告其减肥产品AMG133每月注射一针，12周后可实现15%的减重效果；华东医药针对肥胖或超重适应症的利拉鲁肽注射液上市许可申请获得受理……此外，国内市场还有海正药业、上海仁会生物、爱美客、丽珠集团等40家药企纷纷布局减肥药市场。

据财通证券研报预测，我国减肥药市场规模在2025年有望超过120亿元。

而尽管多家药企纷纷加盟减肥药物研发赛道，但目前，国内减肥药市场也只是有且仅有奥利司他一款药物获批上市，与预估的百亿蓝海市场相比，也只是九牛一毛、冰山一角。

FDA批准的六款减肥药，包括奥利司他、氯卡色林、芬特明-托吡酯复方制剂、纳曲酮-安非他酮复方制剂、利拉鲁肽、司美格鲁肽。氯卡色林、芬特明-托吡酯复方制剂、纳曲酮-安非他酮复方制剂存在较大副作用，利拉鲁肽和司美格鲁肽两款药物减肥药适应症尚未在国内获批。由此看来，我国的减肥药市场尚待挖掘。

除去减肥药，减重市场还包括减肥器械，比如胃内减重球囊。2018年，美国减重与代谢外科学会将胃内球囊纳入减重的标准治疗方式，球囊减重成为医疗器械减重的金标准。目前，FDA批准进入临床使用的胃内球囊有ReShape球囊、Obera球囊和Obalon球囊，适应症为BMI范围在30-40kg/m2的肥胖症治疗。

胃内球囊以其无创伤、减重效果好、安全、简便、有效、可复原、风险低等优势受到广泛关注，有效弥补了节食、运动、药物治疗和手术治疗的各自缺陷。

国内市场上，至善医疗研发的Spheria胃内球囊产品是国内首个无创可吞咽的减重医疗器械。2021年2月，在北京友谊医院副院长张忠涛教授的带领下，成功完成了我国首例可吞咽胃内球囊的置入，本次置入的正是至善医疗的Spheria胃内球囊。

同年9月，张忠涛教授表示，从已完成的胃内球囊临床试验受试者的初步结果来看，减重效果较为明显，超过七成超重和肥胖受试者可实现减重超过体重5%的预设目标。据了解，按照临床试验进度，该款胃内球囊有望于2023年正式上市。

肥胖既是一种慢性疾病状态，也是一种可防可控的慢性非传染性疾病的风险因素。“以肥胖相关并发症为中心”的肥胖管理思路逐渐成型，肥胖临床管理也正在不断发展。随着研究人员研发进度的不断加快，减重药物和器械未来将会越来越多地惠及那些很难靠调整生活方式减重的肥胖群体。

对大部分肥胖群体来说，生活方式干预的效果并不佳，可能有些极端的减重方式可以在短期范围内带来不错的效果，但也更易反弹甚至导致其他疾病的出现。在此种情况下，在医护人员的监督下，服用有效的减重药物以及使用有效减重器械，或许是值得考量的减重方式。

撰文|木子久

排版|乔维钧

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参考资料：

[1]孙铭遥,陈伟.《中国超重/肥胖医学营养治疗指南(2021)》解读[J].协和医学杂志,2022,13(02):255-262.

[2]CHIEN S C，CHANDRAMOULI C，LO C I，et al. Associations of 

obesity and malnutrition with cardiac remodeling and cardiovascular outcomes in Asian adults：a cohort study［J］. PLoS Med，2021，18（6）：e1003661. DOI：10.1371/journal.pmed.1003661.

[3]AUNE D，SCHLESINGER S，NORAT T，et al. Body mass 

index，abdominal fatness，and the risk of sudden cardiac death：a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies［J］. Eur J Epidemiol，2018，33（8）：711-722. DOI：

10.1007/s10654-017-0353-9.

[4](2021).中国超重/肥胖医学营养治疗指南（2021）. 中国医学前沿杂志(电子版)(11),1-55.

[5]Wan Q, Huang B, Li T, et al. Selective targeting of visceral adiposity by polycation nanomedicine. Nat Nanotechnol. 2022 Dec 1. doi: 10.1038/s41565-022-01249-3. Epub ahead of print. PMID: 36456644

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