枫糖尿症的病因

临床分类

根据临床症状出现时间、疾病严重程度、生化表现、残留酶活性及对维生素B1治疗反应性，枫糖尿症可分为经典型、中间型、间歇型、硫胺反应型和脂酰胺脱氢酶缺陷型，其中以经典型和中间型最常见。

流行病学

枫糖尿症是一种罕见的遗传病。新生儿筛查资料显示，MSUD患病率美国为1/180000，澳大利亚为1/250000，德国为1/177978，日本为1/500000，中国台湾为1/100000，中国大陆为1/139000。

病因

枫糖尿症属于常染色体隐性遗传病，由于支链酮酸脱氢酶复合体（BCKAD）缺陷，致支链氨基酸代谢异常，大量支链氨基酸及其衍生物在体内蓄积，从而引起一系列神经系统损伤表现。BCKAD缺陷的发生与BCKDHA、BCKDHB、DBT、DLD基因突变有关。

支链酮酸脱氢酶复合体（BCKAD）由4种蛋白组成，受BCKDHA、BCKDHB、DBT、DLD基因的调控。若其中任何一个基因发生致病变异，引起蛋白异常，均可以导致BCKAD复合体的功能障碍，从而影响亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的正常分解，导致这些氨基酸及其衍生物在人体内蓄积，引起脑萎缩、脑发育障碍等一系列神经系统毒性损害。

症状

枫糖尿症可分为5种类型，可表现为尿液中具有香甜的枫糖气味、生长发育落后、神经症状等，不同类型其症状可有所不同。

1、经典型

最常见的一类枫糖尿症，占所有枫糖尿症的75％。

（1）患儿出生时正常，发病早、症状重并发展迅速。

（2）通常患儿出生12小时后，在耵聍（一种外耳道腺的分泌物）中即出现枫糖浆气味。

（3）出生后12～24小时在尿液和汗液中有特殊的枫糖味。

（4）出生后2～3天出现酮尿、易激惹和喂养困难。

（5）出生后4～5天开始出现严重的代谢紊乱和脑病症状，表现为哺乳困难、阵发性呕吐、拒食、嗜睡、呼吸暂停、惊厥发作、肌张力增高以及“击剑”样和“蹬车”样刻板动作等。

（6）出生后7～10天可出现昏迷和中枢性呼吸衰竭。

2、中间型

中间型枫糖尿症在任何年龄阶段均可发病。患者症状较经典型轻，表现为生长缓慢、发育落后、喂养困难、易激惹、在耵聍中有枫糖浆气味，应激情况下可以出现严重的代谢紊乱和脑病。

3、间歇型

间歇型枫糖尿症呈间歇发作，早期生长发育均正常，多在感染和手术等应激情况下发作，表现为发作性共济失调和酮症酸中毒，极少数严重者可引起死亡。

4、硫胺反应型

临床表型类似于中间型，智力发育轻度落后，无明显的神经系统症状。

5、脂酰胺脱氢酶缺陷型

极为罕见，临床症状较轻，但往往伴有严重的乳酸血症，也可有神经系统受损，如生长发育延迟及肌张力低下等。

1、MUSD患者还表现为贫血、四肢皮炎、脱发、厌食、骨质疏松等。

2、少数患者表现多动、抑郁和焦虑。

检查

枫糖尿症患者一般需要行多种实验室检查，比如生化检测、血浆氨基酸谱分析、尿支链α-酮酸测定、基因分析等，以帮助医生明确诊断、判断病情。头颅MRI是重要的影像学诊断方法，对疾病造成的颅内损害诊断有重要意义。维生素B1负荷试验可以为后续的治疗提供指导。

1、生化检测

对于辅助诊断有一定帮助。枫糖尿症患者血糖可减低或正常，血氨可增高，尿酮体阳性，代谢性酸中毒、阴离子间隙增加。血清钠及渗透压减低。

2、血浆氨基酸谱分析

采用氨基酸分析仪可检测血浆亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸及缬氨酸浓度增高。串联质谱技术只能检测血中亮氨酸（包括异亮氨酸）及缬氨酸增高，亮氨酸/苯丙氨酸比值增高。异亮氨酸及别异亮氨酸增高是枫糖尿症诊断的金标准。

3、尿支链α-酮酸测定

一般采用气相色谱-质谱技术进行尿有机酸分析，MSUD患者尿中亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的α-酮酸衍生物即2-酮异己酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮异戊酸排出增加。

4、支链酮酸脱氢酶复合体酶活性测定

可采用外周血白细胞、培养的皮肤成纤维细胞、肝细胞、羊水细胞及绒毛细胞等进行酶活性测定，方法繁琐，临床上很少开展。

5、基因检测

对导致枫糖尿症的致病基因进行Sanger或二代基因测序，明确分子诊断。

6、维生素B1负荷试验

所有患者均应进行维生素B1负荷试验，患者多需大剂量应用维生素B1，同时低蛋白饮食治疗至少3周，血亮氨酸及缬氨酸水平下降30％以上，临床症状改善，判断为维生素B1有效型，需终身大剂量维生素B1口服治疗。

头颅MRI是枫糖尿症的重要检查，可评估颅脑是否异常。典型枫糖尿症患儿因亮氨酸毒性作用可导致弥漫性脑水肿、局灶性小脑深部白质病变、脑萎缩或髓鞘发育异常等。

诊断

根据典型的临床表现，结合多种检查结果，一般可较为明确的诊断枫糖尿症。

1、枫糖尿症的诊断要点

（1）易激惹、喂养困难、嗜睡、呼吸暂停、生长发育迟缓等。

（2）尿及汗液中有特殊的枫糖味。

（3）血亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸及缬氨酸浓度升高，尤其是血浆氨基酸分析仪检测异亮氨酸＞5μmol/L。

（4）尿有机酸分析提示支链氨基酸及其相应的酮酸衍生物增多。

（5）BCKAD复合体酶活性及基因突变分析，有助于明确诊断。

2、新生儿筛查

MSUD新生儿筛查技术成熟，应用串联质谱技术（MS/MS）进行血氨基酸谱分析，以亮氨酸（含异亮氨酸）、缬氨酸水平为主要指标，亮氨酸/苯丙氨酸、缬氨酸/苯丙氨酸比值为次要指标，筛查阳性者进一步行尿有机酸、血浆氨基酸及基因分析确诊。

1、其他原因引起的新生儿脑病

枫糖尿症患者的症状可与其他原因导致的新生儿脑病相似，如新生儿窒息、低血糖、癫痫状态、胆红素脑病、脑膜炎和脑炎等，需要通过多种临床检查进行鉴别诊断。

2、其他引起新生儿脑病的先天性代谢疾病

如β-酮硫解酶缺乏症、尿素循环障碍、甘氨酸脑病、丙酸血症和甲基丙二酸尿症等。

3、新生儿败血症

新生儿MSUD发病初期在临床上常表现精神萎靡、拒食、呕吐等非特异性症状，极易误诊为败血症。败血症患儿C-反应蛋白和血常规有异常、尿液无枫糖味、串联质谱技术（MS/MS）分析有助于鉴别。

治疗

枫糖尿症的治疗原则为去除诱因，降低血浆亮氨酸毒性作用，纠正急性代谢紊乱，维持血浆支链氨基酸在理想范围内，保证良好的营养及生长发育。主要包括急性期处理、饮食管理和维生素B1治疗。

1、去除诱因，保证热量，抑制蛋白分解

如控制感染等诱因，供给足够热量，通过持续高浓度葡萄糖输注、脂肪乳静脉营养，小剂量胰岛素静脉滴注等措施，抑制机体蛋白分解。

2、避免低渗静脉液体，预防脑水肿

限制液体摄入量，维持血浆渗透压、血清钠离子浓度在一定范围，监测尿量。已经发生脑水肿者，可使用呋塞米、甘露醇、高渗盐水等，使血钠维持在理想范围。

3、降低血浆亮氨酸浓度，维持适量的异亮氨酸和缬氨酸水平

当血浆亮氨酸浓度较高时建议血液透析或腹膜透析治疗，以便快速降低血浆亮氨酸浓度。

4、试用大剂量维生素B1

可试用大剂量维生素B1，判断患者是否为维生素B1有效型。

5、左卡尼汀

近期研究发现左卡尼汀可降低亮氨酸及其代谢产物所致的氧化应激反应，但仍有争议。

1、维生素B1

维生素B1有效型患者可进行长期大剂量维生素B1治疗。

2、抗抑郁或抗焦虑药物

约36％的枫糖尿症患者存在多动、抑郁或焦虑等神经精神症状，早期治疗者（生后60天以内）相对少见，对相应的抗抑郁或抗焦虑药物治疗反应良好。

对于处于慢性期的经典枫糖尿症患者，活体肝移植是一种有效方法，可放松饮食限制，纠正代谢紊乱，防止进一步脑损伤。但肝移植后血浆亮氨酸仍可2～3倍增高，应激可能诱导病情加重。

患者可进行饮食治疗，以补充不含亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸特殊配方奶粉或氨基酸粉为主，定期监测血浆氨基酸水平。

枫糖尿症的治疗周期一般为1~3个月，但受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、个人体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

预后

开始治疗的时间早与晚会影响预后。经典型MSUD最佳治疗时机是7天以内，早期治疗者1/3智力评分可达正常。出生14天后开始治疗者预后较差，生后数周内死于代谢紊乱和神经功能障碍，存活者存在智力低下、痉挛性瘫痪等神经系统后遗症。

1、枫糖尿症是一种常染色体隐性遗传病，可能会传给下一代。

2、枫糖尿症会导致严重的代谢紊乱和脑病症状，甚至出现昏迷、呼吸衰竭，严重者可死亡。

控制分支氨基酸摄入的饮食疗法，可以控制典型枫糖尿症患者病情的持续进展，但对于疾病已经造成的神经系统损害无明显效果。

枫糖尿症是一种遗传病，很难根治，但经过及时、合理的治疗可使患儿存活，症状可得到改善。

日常

家属应正视患儿所患的疾病，积极配合医生给予的治疗。同时注意饮食和皮肤护理，并密切关注患儿的生命体征，出现异常时及时就医复诊。

1、保持室内环境安静、光线较暗，防止声光等不良刺激扰乱患儿正常生理状态从而诱发抽搐的发生。

2、新生儿表皮角质层薄，皮肤屏障作用弱，加上特殊尿液的刺激作用更易发生皮肤损害。家长应对其做好皮肤管理，每天温水沐浴，以便清除尿液的刺激及特殊的枫糖味，对于易发生压疮的部位如肛周、肘部及膝部，予以敷料保护，每隔2小时更换体位1次，勤换尿布。

饮食

枫糖尿症是一种遗传性疾病，与体内多种氨基酸代谢异常相关，家属应当关注患者饮食，在医生帮助下制定适当的食谱，达到控制症状，避免病情恶化的目的。

患儿的饮食应以补充不含亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸特殊配方奶粉或氨基酸粉为主，在饮食过程中还需定期监测血浆氨基酸水平。

添加辅食后避免高蛋白饮食，不可吃鱼、虾、鸡、牛奶、大豆、玉米、小米、糯米、花菜、红枣等含支链氨基酸丰富的食物及其制品。

预防

1、有枫糖尿症家族史者生育前可进行遗传咨询。

2、避免近亲结婚。

3、婚前体检对于预防孩子的各种遗传病有重要意义。

4、产前基因诊断可阻断患儿出生，达到二级预防的目的。

就医指南

1、患儿突然抽搐、嗜睡。

2、出现呼吸困难、意识障碍甚至昏迷。

以上均须紧急就医，及时前往急诊科，必要时拨打急救电话。

1、家长发现孩子尿液有枫糖味。

2、易激惹、喂养困难。

3、阵发性呕吐、拒食。

4、生长缓慢、发育落后。

以上均须及时就医咨询。

1、情况危急、症状严重者，请及时前往急诊科就诊。

2、病情平稳者可前往新生儿科、小儿科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、就医卡等。

2、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

3、如有其它原发疾病，需携带相关病历。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、家属可提前准备想要咨询的问题清单。

1、都有哪些症状？这些症状出现多久了？

2、随着时间的推移，症状有加重吗？

3、有枫糖尿症家族史吗？

4、是否患有其他基础疾病？

5、患病以来，食欲怎么样？

6、来本院之前，是否去其他医院就诊过？做过哪些检查？检查结果怎么样？

7、是否接受过治疗？做过哪些治疗？治疗效果怎么样？

1、枫糖尿症是什么病？什么原因引起的这个病？

2、需要做哪些检查？

3、需要治疗吗？如果不治疗会造成什么后果？

4、采用什么治疗方式？

5、能够治愈么？

6、这病会遗传吗?

7、日常需要注意什么？需要复查吗？

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