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Research progress of the mechanisms of low body fat influencing female menstruation and rehabilitative therapeutic strategies

来源：泰然健康网时间：2024年12月09日 08:13

摘要：能量摄入不足和（或）消耗过多的能量供应缺乏状态可逆性抑制下丘脑-垂体轴内分泌活动和功能，引起低促性腺型性腺功能减低。而低体脂和生殖轴抑制落后于能量代谢的变化，是长期能量失衡状态的适应性结果。早期体脂/体质量临界假说认为一定水平的体脂率是青春期启动和正常月经周期维持的必要条件，后期研究认为二者并不存在绝对相关性。但仍不可否认体脂与女性生殖激素、月经和排卵功能存在一定联系，其可能是通过脂肪组织和脂肪因子（瘦素、脂联素）与生殖轴和激素之间的相互作用来影响生殖功能。本文对低体脂影响月经初潮和正常月经周期的机制、脂肪组织和脂肪因子的作用及康复策略的研究进展进行综述。

Abstract: The status of energy availability deficiency caused by deficient energy intake and(or) excessive energy expend, would irreversibly inhibit the hypothalamic-pituitary axis's endocrine activity and function, resulting in hypogonadotropic hypogonadism. The drop of body fat and the inhibition of reproductive axis fall behind the change of energy metabolism, but the adaptive adjustment under negative energy imbalance for long term. The early "critical fat hypothesis" considered a threshold of body fat or weight is necessary for puberty initiation and menstrual cycle maintenance while later researches held that body fat and reproduction have no critical correlation. However, it should not deny that there be certain relationship between body fat and female reproductive hormone, menstruation and ovulation function, and the former could impact reproductive function by playing key role in interaction between adipose tissue, adipokines(leptin, adiponectin) and reproductive axis and hormones. This review will focus on the mechanism that low body fat influencing menarche and normal menstruation, and the function of adipose tissue and adipokines, and the rehabilitative therapeutic strategies.

Key words: adipose tissue adipokines menstruation female athlete triad syndrome anorexia nervosa

下丘脑是联系能量代谢和生殖功能的最高中枢，限制进食和（或）过度运动使机体处于能量摄入小于消耗的能量缺乏状态，后者可逆性抑制下丘脑-垂体-卵巢（hypothalamic pituitary ovary, HPO）轴功能，引起促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）和促性腺激素脉冲释放降低，可对女性生殖功能产生不同程度的影响，包括月经初潮延迟、黄体期功能不足、无排卵性月经和月经稀发等，严重者可发生功能性下丘脑性闭经（functional hypothalamic amenorrhea, FHA），进而影响育龄期女性的生育力和妊娠状态[1]。生殖功能的抑制通常是一定时间能量失衡的早期表现，而伴随显著的体脂、体质量下降和其他内分泌、营养物质代谢活动的变化才是长期能量负平衡的适应性调节结果[2]。

脂肪组织是联系营养和生殖功能的关键环节，其分泌的脂肪因子作为反映外周营养的信号因子，与中枢和性腺相互作用，共同影响生殖功能[2]，体脂过多或不足都可损害女性生殖健康。

单纯性肥胖与月经初潮提前、乳腺和阴毛早现有关，可伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症。成年女性肥胖与生育力下降有关，肥胖本身即可影响HPO轴的分泌，发生促性腺激素脉冲释放振幅降低，孕酮降低、卵泡期延长和黄体期缩短等促性腺激素、性激素水平及分泌模式和月经周期异常[3]。低体脂常是神经性厌食症（anorexia nervosa，AN）患者和女运动员三联征（female athlete triad, FAT）的共同之处，FAT指具有闭经、进食障碍和骨质疏松的临床表现[4]。目前发现年轻的AN患者和初潮前开始大量体能运动训练的运动员可能发生青春期发育延缓，且月经失调发生率很高[5-6]，所以认为体脂对青春期初潮启动、正常月经周期的维持可能有一定作用。

1 临界体脂/体质量假说

早期Frisch[7]发现一定体脂含量是启动青春期性功能的必要条件，月经初潮往往发生于机体达到“临界”体质量时，并非特定年龄。美国青少年平均体质量达到30 kg时，出现生长加速，达39 kg时出现体质量增长峰速；达47 kg时出现月经初潮[8]，但也可能是月经初潮早的青少年体质量更快增长到该“临界体质量”。青春期生长发育过程中，伴随体质量增长，体脂率也显著上升。体脂肪重量从5 kg左右增加至11 kg，增长了120%，而除去脂肪以外身体其他成分的重量，即瘦体质量，其只增长了44%。瘦体质量与脂肪重量的比值也从最初生长加速的5∶1增长至月经初潮的3∶1[7]。

Frisch[9]研究了181名女孩从月经初潮到生长发育完成的整个阶段的体成分变化发现，从月经初潮至16岁，脂肪含量平均增加4.5 kg，此时体脂率约为27%，18岁时达到28%。体脂率17%为青春期启动月经初潮的最低限值，22%为恢复和维持正常月经周期的最低体脂率，例如15岁身高160 cm的女孩体质量需至少达到41.4 kg，才能启动月经初潮，20岁时体质量至少需达到46.3 kg才能恢复和维持正常月经周期。这与Frisch和McArthur[10]研究结果一致，即继发性闭经患者需比月经初潮时体质量增长10%才能恢复正常月经周期。

最终，Frisch通过对青春期、育龄期的正常女性，以及从事不同类型运动的女运动员和AN患者等进行关于体脂和生殖功能的长期研究，找到了“较准确”的数值和范围[11]：中度体质量下降（理想体质量的10%~15%）和AN患者的重度体质量下降（理想体质量的30%）时，会出现原发或继发性闭经。但这种闭经是可逆的，随着体质量的增加或运动的减少而恢复。月经初潮前下丘脑和垂体功能的缓慢成熟与体格发育同步，脂肪含量和瘦体质量的特定比例（1∶3）以及26%~28%的体脂率分别是青春期月经初潮启动和成年女性维持正常月经周期的必需条件。

以上结论可为原发性/继发性闭经的体质量过轻患者进行评估和制定恢复正常排卵的目标体质量提供参考。但随着更多相关研究的深入，临界体脂/体质量学说受到争议。

2 目前对Frisch假说的争议和质疑

早期Frisch提出绝对或相对的脂肪含量对于启动和维持规律、正常排卵的月经十分重要，支持其学说的证据来源于对体质量下降超过正常体质量10%~15%的女性出现原发性或继发性闭经的观察性研究。但其假说却遭到不少质疑[12]，大多数争议质疑其通过含水量间接估测体脂率的Mellits-Cheek公式的可行性，其不能用统计学分析方法进行解释[13]。除此以外，动物实验和部分观察性研究[14-15]发现，低体脂或体质量与月经失调之间并不存在绝对相关性：低体脂女性也可长期保持正常月经；AN患者即使在体质量恢复后仍然不能恢复月经；轻度节食可在体质量减轻前就引起月经失调等。

2.1 月经初潮年龄并非由体脂决定

1971年Johnston等[16]认为临界体脂/体质量假说并未考虑身高、体质量和月经初潮年龄之间的相互关系[17]，更有回顾性研究[18]发现健康青少年女性体脂率在月经初潮前后无明显变化，认为月经初潮的发生源于HPO轴快速、跳跃性成熟，而与体脂、身高增长无关。

Frisch假说[7]中提到女性运动员往往存在月经初潮年龄延迟，且初潮前更早进行训练者月经初潮推迟更重，当体脂量增长至一定水平（约17%）才能启动初潮。然而体脂不是唯一影响女运动员月经初潮推迟的因素，还包括激素、饮食、训练强度、起始训练年龄和精神因素，甚至包括家庭背景和社会经济因素。Malina[19]认为初潮延迟说明身体发育成熟晚，而晚熟者更具纤长身材和更高水平的运动技术等特征，早熟者相对矮胖的体质特征限制其在体育运动领域的发展。最后成为职业运动员的人，可能是因为本身发育晚熟的体质使其更具备体育天赋，更早被选入运动训练队而经历更长时间的高强度运动训练、严格身材管理和竞赛训练压力等。综合以上因素，该群体易发生月经初潮推迟或原发性闭经[19]。有支持其观点的研究[20]发现，性早熟比晚熟者更易在成年后出现肥胖，而青春期两组肥胖程度却无明显差异。故认为性成熟年龄可能对女性肥胖的影响是长期持续的，与外界环境因素无关。这与Frisch假说中青少年体质量增长至临界体质量的速度越快，月经初潮年龄越小；而体质量增长速度越慢，初潮出现越晚的理论恰好相反。

2.2 维持正常月经周期并非必需一定水平的体脂

目前大部分研究结论仍支持运动员月经失调与低体质量和低体脂之间存在联系的假说，但这些研究并未排除日常运动量和训练强度对月经失调的影响程度。而且许多研究局限于同一种体育运动，并未比较不同种类运动中月经失调的发生率。测量方法不同也会导致研究结果有差异。早期研究[21]发现，正常月经女运动员的体脂率在8%~27%，闭经女性的体脂率在7%~18%，说明正常月经女性的体脂率可能比闭经者体脂更低。

月经还受到精神因素在内的许多因素的影响，包括进食障碍、抑郁焦虑障碍、过度运动的强迫障碍等精神心理异常[22-23]。高水平耐力女运动员即使体脂率和体质量指数（body mass index, BMI）维持正常范围，月经失调的发生率仍较高（60%），同时25%伴有进食障碍[24]。体脂率、BMI虽然是AN患者月经恢复的重要预测因子，但进食障碍类型、发病时间和儿童虐待史和精神症状等多因素整合后的预测作用更重要[25]。也有无节食和运动减重但BMI＜16.5 kg/m2的体质性瘦削的女性，即使体脂率偏低（18.6%±0.7%），也可维持正常月经[26]。

目前尚未找到影响月经周期的确切的体脂临界值，故Frisch临界体脂/体质量假说中提到的维持正常月经需至少22%的体脂率并不确切。

3 关于低体脂率对生殖功能的影响的推测

能量失衡引起不同程度的HPO轴抑制状态和月经失调，短期能量失衡即可抑制HPO轴[1]，但此时尚未发生体脂减少，而低体脂是长期能量负平衡的结果。

早期Frisch认为一定体脂水平是青春期启动和维持正常月经周期的必要条件而提出的临界体脂/体质量学说受到较多质疑，虽然体脂不是生殖功能抑制的决定性因素，但不可否认的是，体脂与女性生殖激素和月经功能存在一定联系。关于低体脂的AN患者和女运动员月经情况的观察性研究[27-28]支持这一观点。脂肪组织作为人体最大的能量储存库，由白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪组成，其中棕色脂肪和米色脂肪与产热、体温和体质量调节相关，而白色脂肪组织、脂肪因子与生殖健康密切相关。作为雌激素来源的性腺外的重要合成场所，其还可分泌瘦素、脂联素等脂肪因子[2]。由此推测，体脂可通过脂肪组织参与性激素代谢、脂肪因子作用调控月经的HPO轴神经内分泌活动等途径影响生殖功能。

3.1 脂肪组织在雌激素代谢中可能的作用机制

雌激素在决定女性脂肪分布过程中具有重要作用，青春期女性的臀腿部的脂肪含量大于腹部皮下脂肪的特征性分布，其中可能涉及卵巢激素与基因表达的复杂的相互作用[29]，使该部位的游离脂肪酸吸收和三酰甘油合成更活跃，而分解率低下[30]，促进脂肪的沉积。

性腺外组织（包括皮肤和脂肪组织）是绝经后女性雌激素的重要来源，在肥胖和老龄的作用下，部分雄烯二酮向雌酮转化增加。其中乳房、腹部、网膜和长骨骨髓腔内的脂肪组织是雄激素芳香化转化为雌激素的场所。体脂也影响雌激素的代谢活动，身材瘦削女性体内主要为活性较弱的2-羟化雌激素，而肥胖女性体内活性更强的16-羟化雌激素占比更高，且性腺激素结合球蛋白（SHBG）与雌激素结合能力下降，游离血清雌三醇增加[7]。研究[31]发现，绝经后女性不同部位的脂肪组织中雌激素的种类和含量、雌酮和雌二醇水平都随着内脏脂肪含量增加而增加，而且内脏脂肪比皮下脂肪产生更多活性更强的雌二醇。

所以脂肪组织主要通过芳香化作用合成雌激素，其正常的生物合成受到局部白介素6（IL-6）、白介素11（IL-11）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等细胞因子旁分泌和内分泌作用和全身糖皮质激素的调节，但内脏和腹部脂肪的过多堆积又有促进慢性低度炎症的作用，可活化局部脂肪组织（例如乳腺）的芳香化作用，局部雌激素水平异常增加和持续性作用可能导致雌激素敏感的子宫内膜癌和乳腺癌等肿瘤的发生[32]。

3.2 脂肪因子对生殖功能的影响

脂肪细胞可以合成一些重要的细胞因子，例如瘦素、脂联素、vaspin等，这些脂肪因子不仅参与中枢食欲和能量的调节、糖脂代谢等重要生命活动，在中枢和性腺水平都可影响生殖功能[33-34]。本团队前期研究[35]结果也表明脂肪因子异常与生殖内分泌疾病高度相关。

瘦素主要由白色脂肪组织产生，与体脂率、BMI密切相关，可通过抑制食欲、增加能量消耗来调节体质量。瘦素可作为营养物质和能量代谢的信号分子，也与生殖功能相关，是联系营养与生殖的纽带。

随着青春期发育和脂肪组织的堆积，女性体内的瘦素水平升高，而严格控制体质量的年轻女运动员和AN患者的瘦素水平随体脂下降而降低[36]。有研究[37]发现，平均体脂率18.5%的AN青少年中夜间平均瘦素水平也比平均体脂率29.6%的正常者低71%。

瘦素也与HPO轴调控的月经功能相关，对青春期启动和维持正常月经具有允许作用。目前认为其作用于下丘脑-垂体的神经内分泌活动来间接影响卵巢功能。下丘脑腹侧乳头体核和弓状核的刺鼠关联肽/神经肽Y（AgRP/NPY）神经元均存在瘦素受体，可能间接影响kisspeptin和GnRH神经元活动，调节GnRH、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）脉冲释放和卵巢分泌性激素。瘦素也可直接作用于卵巢，生理水平的瘦素与LH、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、生长激素（growth hormone，GH）和胰岛素样生长因子-1（insulin like growth factor-1，IGF-1）在促进卵泡和卵子的成熟过程中有协同作用[2]。但肥胖患者体内高瘦素水平对HPO轴作用减弱，即表现为瘦素抵抗。

动物实验[38]中发现瘦素可诱导青春期发动提前，还在发动前观察到夜间瘦素水平显著上升，随后GH和IGF-1逐渐升高。青少年女运动员中[39]也发现瘦素对青春期发育和生育力维持具有允许作用，持续低瘦素可以延迟发育和初潮，而达到一定阈值后才可启动初潮和恢复月经，观察性研究[40]中也发现健康青少年女性月经初潮时，体脂率增加至24.6%，瘦素水平与体脂呈平行增长至8.4 ng/mL，与胰岛素和其他性激素相比，瘦素在更接近初潮时才开始升高，推测瘦素水平激增的幅度和发生时间影响HPO轴功能的发育和成熟。

低体脂FHA患者处于内源性瘦素缺乏和长期能量缺乏状态，二者可共同抑制HPO轴功能，引起无排卵、月经稀发和闭经。一项临床研究[41]中发现，FHA患者在接受重组人瘦素治疗3个月后，其LH水平及脉冲频率、雌激素水平显著升高，增加优势卵泡直径、数目及子宫内膜厚度，诱导排卵功能恢复和自主月经来潮。

脂联素是脂肪细胞特异性分泌的一种脂肪因子，同样参与物质和能量代谢过程，具有抑制肝糖生成、降低血糖和提高胰岛素敏感性的作用，而且还具有抗炎、抗动脉粥样硬化和保护血管内皮细胞等作用[42]。循环中脂联素水平随脂肪量增加而降低，与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和代谢综合征发生相关。

作为一种食欲相关激素，脂联素在长期饥饿和能量缺失的信号刺激下分泌增加[43]，严格控制饮食的顶级芭蕾舞、体操和花样滑冰女运动员中，可出现脂联素水平升高[39]，AN患者中，限制进食型和暴食清除型都表现为脂联素升高，并与进食行为和情绪相关，疾病康复期瘦素升高程度更甚于急性发病期，可能与体质量增加后糖脂代谢改变有关[44]。

与瘦素不同，脂联素升高对HPO轴表现为抑制作用。下丘脑GnRH神经元和分泌多种垂体激素的细胞内均可发现脂联素受体[45]，其可通过活化AMPK通路抑制GT1-7细胞分泌GnRH和KISS1 mRNA转录，也抑制促性腺细胞基础状态下和GnRH刺激下的LH分泌，却升高基础FSH水平。研究[46]发现，脂联素能短期快速抑制LTβ2细胞LH分泌，延长作用时间后却无明显效应，排卵LH峰前可出现血浆脂联素的下降，并持续至排卵后。推测脂联素对LH和FSH综合的影响作用可能取决于卵巢周期的不同时期。在青春期发育过程中，随着Tanner分期升高，总脂联素水平下降，不能通过血脑屏障的高分子形式脂联素水平占比却升高，对中枢GnRH脉冲发生器的抑制作用减弱，诱发月经初潮发生[47]。

与瘦素相似，脂联素也可直接影响卵巢颗粒细胞类固醇激素的合成，在FSH或IGF-1作用下可促进孕酮和雌二醇的分泌，但抑制雄激素合成[48]。脂联素降低常合并胰岛素敏感性降低相关，两者可共同促进高雄激素环境，国外及本团队前期研究[35, 49]均发现，脂联素水平降低可能和高雄激素血症的多囊卵巢综合征相关。

除此之外，Resistin、Apelin、Visfatin和Chemerin等其他脂肪因子主要直接作用于卵巢，调节雌孕激素分泌和胰岛素、IGF-1作用，影响卵泡细胞功能和发育过程。

4 干预治疗策略 4.1 增加能量摄入或减少能量消耗

在低体脂FHA的治疗策略中，一线治疗为生活方式干预，向患者解释说明FHA的根本病因，鼓励指导患者增加饮食摄入量和减少运动量来增加体质量和体脂。但对于合并有进食障碍、焦虑抑郁障碍等精神应激因素的AN患者，其需在认知行为和家庭支持治疗下改善进食态度和行为、减少过度运动、呕吐和导泻等代偿行为，目前尚未确定具体的能量摄入量，部分指南建议初始治疗时能量摄入为20~25 kcal/（kg·d-1），严重情况下则建议为5~10 kcal/（kg·d-1），之后再逐渐增加能量摄入量，保证体质量稳定上升[50]。而对于闭经女运动员，需要多学科团体的协作来保证足够能量摄入和适当减少运动训练来维持能量正平衡，其中包括运动员和教练协商并重新制定运动训练计划，减少过度运动带来的能量消耗；还需营养师参与制定合理的饮食方案，以及精神科医生实施进食和认知障碍方面的认知行为治疗或药物治疗，改善运动员的饮食习惯，增加能量摄入[51]。近期一项随机对照研究[52]发现，每日中等程度（18%±4%）饮食能量摄入增加（330±65）kcal/d足够帮助月经失调女运动员恢复月经、适度增加体脂和体重。目前提倡将EA增加至45 kcal/kg FFM以上，保证每日的能量摄入大于2 000 kcal，且比每日所需总能量多20%~30%[53]。国内也开展了单纯饮食干预而不影响运动训练的研究，个体化增加低聚糖摄入能提高运动员的生殖激素水平[54]，但该试验时间仅为3个月，运动员月经和排卵功能是否恢复尚不清楚。

4.2 增加体质量/体脂

有研究[55]总结了25个关于FHA的BMI、体脂、体质量和月经恢复之间的关系发现，FHA患者恢复正常月经时，BMI绝对值需要增加的范围为（17.7±1.4）kg/m2至（22.9±2.5）kg/m2，而体脂需要增加的范围为18%~28%。但患者个体差异同样重要，发病前最高BMI和闭经发生时BMI可能是预测月经恢复时目标体质量的重要参考值[56]。也有研究[57]发现，体脂率是预测AN患者月经恢复的独立有效因子，体脂率21%是月经恢复最低限制，且体脂每增加1%，可能性将增加15%~20%。

4.3 女性激素补充

在增重、增脂的基础上，需进行雌孕激素补充治疗，目的在于避免低雌激素引起生殖器官萎缩和骨密度降低等问题，防止出现无孕激素拮抗引起子宫内膜病变，最终重新建立雌激素诱导的LH正反馈和排卵峰的恢复。目前发现激素补充可改善患者骨代谢[58]，调整HPO轴活动，促进GnRH诱导的LH分泌[59]，并改善进食障碍患者的进食态度、焦虑抑郁和体像认知障碍[60]。但由于中枢抑制很难恢复，停止激素补充后，闭经可能复发且持续存在。

但去除能量不足、低体质量/体脂这些不良因素后，部分患者仍然不能恢复正常月经周期[55]。精神压力等因素的影响同等重要，特别是AN患者，认知行为治疗和家庭治疗等心理治疗更加重要。由于个体差异、测量方法不同和潜在精神因素的影响，恢复正常月经周期时体质量或BMI、体脂的具体阈值也难以确定，而且也无法预测月经恢复的确切时间。但未来可纳入分析更多研究数据，确定月经恢复时上述影响因素的最佳范围，有助于指导治疗方案和目标的制定。

4.4 新兴治疗

多项研究[61]证实了瘦素对FHA患者在生殖功能、骨代谢和其他下丘脑-垂体-靶腺轴的分泌功能等具有治疗作用。近期研究[62]发现，激活素-卵泡抑素-抑制素（activins-follistatins-inhibins，AFI）轴、能量状态和生殖功能之间的关系，外源性瘦素的补充治疗可使AFI轴中的部分成分增加，促进生殖功能恢复。最新研究[63]发现，AFI轴中组成成分的差异与瘦素治疗改善生殖功能的效果差异具有相关性，这也解释了临床上发现瘦素治疗效果个体差异性大的现象，但治疗过程中可引起患者主观食欲下降和客观体质量减轻，目前治疗的具体剂量和疗程尚无统一、高质量的临床证据支持，故临床使用受限。

综上所述，短期和长期能量不足都可影响生殖功能，低体脂是长期能量缺乏的结果。除了抑制生殖轴，还可引起骨质疏松及心血管疾病等远期并发症。体脂对维持女性生殖健康有一定作用，但不是唯一影响因素；脂肪组织和生殖功能之间相互作用的机制仍需进一步研究，有助于进一步阐明低体脂率和女性生殖功能的关系和更深入了解PCOS这种代谢和体脂异常相关的生殖内分泌疾病。脂肪组织的减少可影响性激素代谢，也可引起其分泌的瘦素下降和脂联素升高，脂肪因子作为联系和调节外周营养代谢状态和中枢神经系统的主要信号分子，与能量代谢、生殖功能关系密切，既可间接作用下丘脑和垂体，也可直接作用卵巢，进而影响月经初潮发动和正常月经周期维持。目前在FHA的治疗管理策略中，增加能量摄入和减少消耗来恢复正常体质量和体脂是主要的治疗方案和目标，女性激素补充和心理治疗等有助于HPO轴康复，外源性瘦素的补充治疗也可作为潜在的治疗策略。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。

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