研究进展

 建立了重要基础研究平台——中国－安徽出生队列

在国家“十一五”科技支撑计划重大项目——孕前和孕期暴露于主要环境危险因素与重大出生缺陷的病因关联研究（2006BAI05A03）支持下，在安徽省6个地市建立了由16 766名孕妇、11 421名单胎活产儿组成的出生队列，并观察至出生后的1年，获得目前我国可能是最为接近真实流行水平的出生缺陷发生率（46.1/1 000），最高的地市超出70/1 000，远比目前以医院为基础的出生队列监测结果高（15.3/1000, 2011）。同时，以马鞍山市5084名孕妇和4 797名活产儿（其中单胎4 669）为基础建立了马鞍山儿童发育队列，于2012年6月已完成了2～3岁儿童生长发育、带养与喂养、心理行为测定等内容。该研究队列的详细设计2013年已发表于国际流行病学杂志（Int J Epidemiol）（IF：9.197）。van Gelder MM等对全球孕妇出生队列进行综述后认为中国－安徽出生队列（The China-Anhui Birth Cohort Study, C-ABCS）是全球17个样本量超过5000人的出生队列之一。澳大利亚墨尔本大学学者Richard Saffery发表在Epigenomics的文章正面引用了我们的工作：“有助于深入理解基因、环境及随机变量的相互作用在人类出生前器官组织形成的表观基因组学中的作用”。该团队建立了目前世界最大的环境内分泌干扰物（environmental endocrine disruptors/endocrine disrupting chemicals, EEDs/EDCs）与出生缺陷、儿童智力和行为障碍的关联开展队列研究，对孕期和儿童生命早期的邻苯二甲酸酯初级、二级代谢、双酚A、农药、壬基酚等EDCs的健康危害效应进行前瞻性队列研究。

我国青少年主要心理行为问题评定关键技术与应用研究

我国青少年心理行为研究起步较晚，缺乏敏感、针对性强的评价体系。而研究工具不一致，研究力量分散，也使研究成果不能形成整体优势与合力，极大削弱了研究成效。同时，对于青少年心理行为问题的了解多来源于横断面研究，监测和队列设计研究相对缺乏，难以获得其变化趋势，不能回答相关因素与青少年心理行为问题的因果联系。因此，建立有效、敏感、实证能力强的心理行为评价方法并用于监测和队列随访是青少年心理健康促进研究领域的重要课题。

本研究自主研发中国青少年心理行为问题评价系列技术，包括《青少年亚健康多维评定问卷（量表）》、《中学生生活事件多维评定问卷》、《青少年学校生活满意度评定问卷》和《青少年手机使用依赖自评问卷》，同时在国内首次引进了美国CDC《青少年健康危害行为监测问卷》并推出适合我国国情的简易版问卷。上述评价技术现已在全国范围内应用，开展了青少年心理行为问题流行病学调查以及影响因素研究。

基于前期研究的结果，课题组编制了“基于提高心理社会应对能力的预防青少年自杀心理行为训练技术”，进行了青少年心理行为问题的干预研究，取得了理想的干预效果。此外，课题组在全国首次开展了多中心“青少年心理行为问题随访研究”、“青少年心理健康与行为监测研究”，开创了我国青少年心理健康研究全国大协作的良好局面，为明确现阶段我国青少年面临的主要心理行为问题、变化趋势、发生发展规律及预测因素构建了研究平台。

课题组以青春发动时相提前为切入点，建立了我国首个“儿童青少年发育与健康队列”。课题组与武汉、郑州、沈阳、上海、重庆、昆明及广州等地的8家单位合作，成立了“中国青春发动研究协作组”，获得了3万余名学生的基线资料，制订了我国青少年青春发动时相的评定标准。以此为契机，建立了我国首个“儿童青少年发育与健康队列”，为系统了解发育对心理行为问题的影响提供了基础。

根据学生心理发展特点和身心发育的规律，结合人群研究的结果，课题组制定了不同学习阶段《学生心理健康教育指南》（GB/T 29433-2012），国家标准化委员会和卫生部已颁布实施，首次规范了学生心理健康教育工作。

在人群研究的基础上，本项目深入开展了青少年心理行为问题的神经生物学机制研究。系统分析了有氧运动对肥胖青少年心理健康促进作用的相关脑机制—脑执行控制功能改善，并尝试从脑风险决策功能和痛觉加工功能的角度探索青少年相关心理行为问题的神经生物学基础。

课题成果在推广应用方面做了很多有益地探索。一是团结全国的儿少卫生/学校卫生的力量，开展协作研究；二是在全国开展青少年心理健康与行为监测示范点，并逐步扩大试点城市，推动地区乃至全国青少年心理行为问题基础数据的建立和干预研究方案的制定；三是所有量表（问卷）均免费提供给需要开展研究的地区和个人，促进了多地区自发应用，帮助了一批研究者从事青少年心理卫生研究。取得了良好的社会效益。

在该研究方向，本实验室相继获得包括国家863计划课题1项、国家自然科学基金青年基金5项、面上项目4项；共培养博士生1名、硕士生14名。发表国内核心期刊论文114篇，SCI期刊论文17篇。主办全国性学术会议2次，参加国内学术会议交流18次，大会发言6次。

2014年，上述系列研究成果相继获奖：我国青少年主要心理行为问题评定关键技术与应用研究——安徽省科技进步奖二等奖；青少年亚健康多维评定方法的建立与应用——中华预防医学会科学技术奖二等奖。

“提出并证实极体移植可有效阻断线粒体遗传病的传递”——2014年度中国科学十大进展

卵母细胞中的线粒体DNA发生突变可引起母系家族性疾病，即遗传性线粒体疾病。研究数据显示全球每200名婴儿中，就有一人会受到母亲线粒体基因影响，每6500名婴儿中便有一名因母亲线粒体基因缺陷患上严重疾病。线粒体遗传病临床表型严重，往往累及多个系统，并且无法治愈，因而建议线粒体疾病女性放弃生育。线粒体捐赠技术的诞生为这些女性带来了获得健康子代的希望。自2005年到2014年期间，科学家利用小鼠、灵长类动物模型以及胚胎干细胞模型进行了基于生殖细胞基因组置换的线粒体置换研究，先后诞生了原核移植、、母源性纺锤体－染色体复合物移植、第一极体移植、第二极体移植四种线粒体捐赠技术。由本课题组于2014年6月发明的极体基因组移植技术的问世，促使了线粒体捐赠技术的完善和成熟，引起了社会各界与国际同行的广泛关注和高度评价。

但动物实验所获得的数据和结果尚不足以支持将这项技术向人体应用的转化。因此，英国政府于2015年2月4日通过了线粒体捐赠技术的临床应用草案。虽然英国率先立法通过了线粒体置换技术用于人类，但是仍有专家担心此种治疗线粒体疾病的方法在技术上可能仍存在安全性问题。目前，几乎所有公开发表的数据都是基于动物模型研究，有专家认为动物实验所获得的数据和结果尚不足以支持将该项技术转化应用于临床患者的治疗。他们担心在人体内导入新的线粒体势必会让线粒体基因一代代传下去，虽然的研究尚未发现异源线粒体基因与细胞核基因不相容的问题，但是我们无法预测数十年甚至更长的时间以后是否会出现类似风险。因此在线粒体置换技术最终应用于临床前仍需先进行人类试验。幸运的是人类胚胎干细胞可以使我们无需十年或更长的时间即可获得这项技术向人体应用转化的安全性、有效性数据。本课题组在继小鼠上的研究工作发表后，又在人类卵子上开展了这四种线粒体捐赠技术获得的胚胎及其衍生的胚胎干细胞为研究模型的比较。

2014年，上述阶段性系列研究成果发表在国际顶级学术期刊Cell上，并获得科技部基础研究管理中心颁发的2014年度中国科学十大进展奖。

发育不同阶段（出生前、哺乳期、青春期和成年期）暴露于几种代表性环境化学物（镉、铅、氰戊菊酯、氯氰菊酯、双酚A和丙烯腈）引起的男（雄）性生殖毒性和内分泌干扰效应

不良妊娠结局是亟待解决的重大科学问题。孕期环境有害因素暴露和重要营养素缺乏是不良妊娠结局的重要原因。本实验室深入研究了重要环境有害因素（如：重金属、内分泌干扰化学物、细菌脂多糖）暴露和重要营养素缺乏（维生素D、叶酸和锌）对生殖与发育的损害作用，揭示了细胞内应激（氧化应激、内质网应激、缺氧应激和遗传毒应激）介导的炎症在不同因素诱发生殖与发育损害过程中的作用机制，验证了孕期维生素D或叶酸补充等措施对炎症相关胎儿发育损害的预防保护效应。研究得出如下新发现：

孕期环境有害因素暴露对胎儿发育有损害作用和远期效应。课题组系统研究了宫内暴露细菌脂多糖和环境有害因素诱发胎儿死亡、生长发育受限和致畸作用的分子机制，探讨了孕期暴露细菌脂多糖和环境有害因素对仔代内分泌代谢、神经和行为发育及雄性生殖发育的长期损害和机制，探讨了孕期暴露细菌脂多糖和环境有害因素下调胎鼠肝脏代谢酶基因表达的分子机制，初步阐明了Toll 样受体信号通路下游分子活性氧、前列腺素、一氧化氮和炎性细胞因子在细菌脂多糖致畸和胎儿生长受限中的不同作用，初步阐明了胎盘细胞应激反应（氧化应激、内质网应激和缺氧应激）在细菌脂多糖和环境有害因素诱发胎盘结构和功能损害过程的作用和机制，孕期补充奥贝胆酸和罗格列酮对炎症介导的胎儿生长受限和胎盘结构与功能损害的保护效应。

重要营养素缺乏（维生素D、叶酸和锌）与胎儿生长受限相关。重要营养素缺乏（维生素D和锌）与早产和胎儿生长受限相关，孕期维生素D缺乏对小鼠胎盘和胎鼠发育有损害作用，孕期补充维生素D3、叶酸和锌对炎症介导的胎儿生长受限和神经管畸形的保护效应及其部分机制。

这些研究发现对更全面和深入认识孕期环境有害因素暴露和重要营养素缺乏在不良妊娠结局中的作用有重要意义。本实验室的部分研究成果在Sci Rep、J Immunol、Endocrinology、Mol Cell Endocrinol、J Nutr、Toxicol Sci、Reprod Toxicol、Environ Pollut、PLoS One和Toxicology Letters等重要学术期刊发表SCI论文18篇。代表性论文被Journal Of Hepatology、Endocrinology 、Science Of The Total Environment、American Journal Of Clinical Nutrition、American Journal Of Perinatology、Environmental Research、Toxicology And Applied Pharmacology、International Journal Of Molecular Sciences、 Journal Of Immunology、Scientific Reports、Nutrients、Environmental Pollution、European Journal Of Immunology、Molecular And Cellular Endocrinology 、British Journal Of Nutrition、 Biology Of Reproduction和Toxicological Sciences等一流SCI源期刊累计引用六十余篇次。

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