代谢组学揭示人类饮食惊人的细节

长期以来，饮食研究一直受到自我报告不准确的困扰，如今，在代谢组学方法的帮助下，饮食研究进入了一个精准的新时代。

2013至2014年间的某段时间，有19人自愿被关在诊所里好几天——不是一次完成，而是分成4次。在每次为期3天的短暂逗留期间，他们每天获得的饮食都不同且被严格控制，同时禁止运动。受试者可以使用电脑，也可以接受他人的探访，只要客人不偷偷带零食进来就行。受试者需要把自己从早上、下午到晚上排出的所有尿液都交给研究人员。

这些参与者暂时牺牲自由来帮助营养学家加里 · 弗罗斯特（Gary Frost）和他在伦敦帝国理工学院的同事们，研究饮食习惯是如何影响分泌入尿液中的代谢物的相对浓度的，以及尿如何作为个人饮食的一个指标。该团队的饮食实验范围从健康到暴饮暴食不等。弗罗斯特的团队预计，这种代谢组学分析将为营养学家提供更为可靠的数据，而不是像传统方法一样询问自由散漫的受试者一直在吃什么——这种方法因其极高的误差而臭名昭著。

“大多数人都记不清楚吃了什么东西……人们会否认吃过甜点，或者忘记他们吃过巧克力。”大卫 · 维斯卡特（David Wishart）说道。他是一位生物化学家，在阿尔伯塔大学从事代谢组学和营养学研究，但并未参与弗罗斯特的研究。他补充道：“血液和尿液不会说谎。”

的确，弗罗斯特的团队能够利用志愿者的数据将尿液中代谢物的数据转化为一个单一的分值，现在可以利用这个分值来推断那些不受他们饮食控制的人的饮食。其他在营养学研究中寻求客观性的研究人员正在对代谢物进行鉴定，以揭示一个人是否吃了某种特定的食物。

这种方法还不完善，也未被广泛使用，研究人员仍在努力确定与某些食物或饮食品质相关的代谢物。但是通过仔细分析，科学家开始发现关于人们饮食的微妙信息，比如他们摄入了多少牛奶和奶酪，或者喝了什么样的煮咖啡。随着技术的进步以及饮食与代谢产物相关性数据的积累，研究人员希望将饮食流行病学标准化，以期能够阐明特定饮食习惯与疾病风险之间的联系。有些人甚至从中看到了机遇，开展个性化营养建议，以帮助人们促进或保持身心健康。例如，温哥华有一家名为Molecular You的公司，其首席信息官就是韦斯卡特，该公司利用代谢组学和其他信息为顾客提供饮食习惯建议，以改善他们的健康状况。

巴塞罗那大学营养研究员克里斯蒂娜 · 安德列斯-拉库耶娃（Cristina Andrés-Lacueva）说：“人们对代谢组学寄予厚望，认为它将在破译饮食与健康之间的相互作用方面发挥主导作用。”

将代谢物与特定食物联系起来

在科学家开始将代谢物与健康和疾病联系起来之前，他们必须详细说明摄入不同食物时的相关生物标记物。2019年，韦斯卡特与来自欧洲和新西兰的合作者一起完成了一个项目，目的是鉴定各种食物和饮品的生物标记物，从可口可乐到鸡胸肉，再到格律耶尔干酪。潜在的生物标记物包括直接从这些食物中提取的化合物，或人体代谢物，或肠道微生物产生的代谢物浓度的波动。这项被称为食物生物标记联盟（FoodBAll）的研究发现了几个很有希望的候选标记物。

例如，研究乳制品血液生物标记物的团队提出用糖醇半乳糖醇作为牛奶摄入量的指标，用芳香族化合物3-苯乳酸作为奶酪摄入的信号。FoodBAll的合作者还开发了验证这些新型生物标记物的操作流程，并创建了几个在线数据库来为食物代谢组学研究添砖加瓦（参见表1）。

甚至除了FoodBAll小组之外，只要研究人员开始观察，他们就能发现代谢物揭示饮食习惯的惊人细节。例如，国际癌症研究机构的生化学家奥古斯汀 · 斯卡尔伯特（Augustin Scalbert）就对各种各样的咖啡感兴趣。咖啡还与一系列的健康效应有关，因此科学家想要知道与研究对象摄入的是哪一种咖啡以及摄入量多少相关的最好的生物标记物。斯卡尔伯特和他的同事们比较了来自4个国家的451人的血液代谢物：法国人经常喝浓缩咖啡；在德国滴滤咖啡是标配；在希腊煮咖啡是首选；而在意大利，最受欢迎的是“摩卡壶”煮制的类似浓缩咖啡的咖啡。在法国和德国，葫芦巴碱是咖啡摄入的最佳标记物。但斯卡尔伯特说，在希腊，估计某人咖啡摄入量的最佳方法是用奎尼酸，而在意大利则是用氨基酸衍生物环（异亮氨酰基-脯氨酰基）。结果表明，理想的生物标记物可能取决于所研究的人群。

将代谢物与特定疾病的风险联系起来

长期以来，人们一直认为饮食与癌症风险有关。但大多数研究只是简单地询问人们吃了什么，然后追踪后来的癌症诊断情况。

与许多营养研究人员一样，美国癌症协会的流行病学家现在也在寻找与个体化饮食相关的特定标记物，以获得饮食与癌症相关性的更可靠的数据。几年前，玛吉 · 麦卡洛（Marji McCullough）和王英（Ying Wang）分析了来自91种食物组和食物个体的1 186种血清代谢物。该研究基于癌症预防研究II（Cancer Prevention study II）的一部分内容，在这部分研究中，有1 369名女性填写了食物频率问卷。相关性很强：科学家能够将42种食物个体和食物组与199种不同的代谢物联系起来，其中包括与咖啡及包含沙丁鱼和鲑鱼在内的深色鱼类相关的一些新颖的、尚未被命名的生物标记物。麦卡洛和她的同事们希望在未来的研究中对这种分析方法进行验证并将其应用于癌症风险的研究中。“这还是个年轻的领域。”她说道。

斯卡尔伯特同意这一说法。“我们正在一点一点地学着去开发这些信息，并充分利用它们来理解食物摄入、不同食物、不同饮食习惯以及癌症风险之间的联系。”

他之所以对咖啡感兴趣，是因为咖啡能降低患肝癌及其前兆慢性肝病的风险。根据美国疾病控制和预防中心的数据，每年约有3.3万美国人罹患肝癌，但经常喝咖啡的习惯会使患肝癌的风险降低50%。凭借他们对咖啡生物标记物的了解，斯卡尔伯特和他的合作者调查了收集自男性吸烟者的血液样本，这些血样是20世纪80年代在芬兰进行的一项预防肺癌的营养补充剂试验中收集的。在这个数据集中，饮用咖啡与血液中几种化合物的浓度升高有关——包括神经递质血清素、构成细胞膜的甘油磷脂以及来自咖啡豆的葫芦巴碱——还有较低浓度的酪氨酸和胆汁酸。

然后，研究人员将后来被诊断为肝癌或在2012年底前死于肝病的受试者的数据与参加了同一试验但拥有健康肝脏的志愿者的数据进行了比较。那些健康对照者血样中所含的咖啡化合物和相关分子水平往往较高，而那些患肝病或癌症的人血样中的酪氨酸和胆汁酸水平较高。

“这是一项做得很好、设计得很完善的研究。”维斯卡特说，他没有参与那项特别的研究，但在其他项目上与斯卡尔伯特有过合作。他说，该项研究结果与其他研究结果相吻合，这些研究表明，摄入咖啡可以减少肠道炎症，同时能够促进有益微生物的生长——这些因素可以减少胆汁酸和酪氨酸等化合物造成的损害。

关于整体饮食，代谢产物能告诉我们什么

弗罗斯特和其他研究者正试图从更广义的角度来审视饮食习惯，以量化一种饮食的整体健康程度。在一项由位于伦敦的英国国家健康研究所/威康信托帝国临床研究中心进行的锁定研究中，他和他的团队为他们的研究对象提供了4种不同的餐饮计划：饮食1包含世界卫生组织认为健康的食物，包括全麦谷物、清蒸鲑鱼和葡萄。饮食4则包含完全相反的食物范围，有糖衣麦片、油炸猪肉香肠和牛奶巧克力。饮食2和饮食3处于这两个极端之间。

在短短几天时间内，研究人员就能检测出这些菜单对受试者代谢组学概况的影响。对于吃营养膳食饮食1的人来说，其尿液中有19种代谢物的浓度要高于吃垃圾食品饮食4的人。例如，其中一种代谢物是马尿酸盐，它是水果和蔬菜摄入量的指标。相反地，食用不健康饮食4的人与食用饮食1的人相比，有9种代谢物含量更高。红肉的生物标记肉毒碱就是其中之一。

为了将这些个体信号纳入更广泛的评估中，数据科学家约兰 · 鲍斯马（Joram Posma）应用了机器学习。他利用饮食1或饮食4参与者的生物标记物水平训练计算机算法，通过分析他们的尿液来预测一个人的饮食质量。然后，研究小组利用过渡饮食（饮食2和饮食3）的数据测试了他们的模型。果不其然，该模型正确地识别出了饮食2摄入者具有相对健康的代谢物组，而饮食3的摄入者则更倾向于具有不健康的代谢物组。该团队还在来自丹麦和英国的其他人群中验证了该模型。那些饮食更健康的人具有的代谢物组与那些在锁定实验中摄入饮食1的受试者更为类似。

“这篇论文很有意思，因为它在两个不同的人群中将干预性研究和观察性研究结合在了一起，”斯卡尔伯特说，他并没有参与这项研究，“这类研究通常会针对特定的食物，但很少会针对整体饮食。”

以代谢产物概况为基础，研究小组现在可以计算出单一的饮食代谢类型评分（DMS）来代表一个人饮食习惯的健康程度。弗罗斯特说：“我们可以知道你在饮食健康谱上的位置。“

参与该项目的化学家伊莎贝尔 · 加西亚-佩雷斯（Isabel Garcia-Perez）补充道，关键在于这些分值是客观的，不受摄入者错误回忆的干扰。她目前正在将该算法投入实践。在一项有关客户与营养师之间配合度的试验中，加西亚-佩雷斯将利用饮食评分，让饮食建议提供者在面见客户之前就能了解到他们的饮食习惯，并能确定客户会在多大程度上遵守或不遵守他们制定的饮食计划。她预测，如果客户的代谢物组能够就他们对指导的遵守情况提供频繁可靠的反馈，那么这些客户则能更为积极地坚持摄入推荐的饮食。

麦卡洛和同事们正在寻找血液中广泛饮食模式的简单标记物。他们专门寻找可能会显示出4种不同饮食指标得分的代谢产物，这4种不同的饮食指标包括：替代型地中海饮食评分、替代型健康饮食指数、中止高血压饮食疗法以及健康饮食指数。这些反映健康饮食的指数中得分最高的预测指标包括鱼类摄入的标记物，如omega-3脂肪酸DHA，以及水果和蔬菜摄入的标记物，如胡萝卜素。

麦卡洛表示，最终，这类研究可能会产生人们负担得起的血液测试，该测试能显示一个人真正的饮食模式——这是一种可被临床医生用来评估疾病风险并据此为患者提出建议的客观方法。“前路漫漫，”她说道，“但其潜力巨大。”

资料来源 The Scientist

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本文作者安玻·丹斯（Amber Dance）是一名生活在杉矶地区的自由科学记者。

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