【临床用药汇总】抗肿瘤药物不良反应的处理

本文将抗肿瘤药的不良反应分成常见型和特殊型，分别阐述其处理对策。

1、常见不良反应的处理/肿瘤多学科会诊-宣晟医疗/

恶口腔黏膜反应

预防用药：应用氨磷汀可显著减少口腔干燥和粘膜炎的发生。

治疗用药：①餐前/后常用3%碳酸氢钠、1.5%过氧化氢或0.1%氯己定溶液漱口，（甲氨蝶呤化疗亦可应用含亚叶酸钙的含潄液）若有真菌感染可用制霉素漱口液，急性期疼痛期可在进食前15-30min用抗组胺药物或表面麻醉剂如普鲁卡因止痛。②进食相当于室温的高营养流汁，避免刺激性食物。

恶心呕吐

按致吐频率分成四个等级：

1、重度致吐化疗药（顺铂、达卡巴嗪、卡莫司汀、环磷酰胺等）于化疗前30min联合应用5-HT3受体阻断剂，地塞米松和阿瑞吡坦，化疗后第2日到第4日，口服地塞米松和阿瑞吡坦。

2、中度致吐化疗药（卡铂、奥沙利铂、多柔比星、紫杉醇等）于化疗前30min联合应用5-HT3受体阻断剂和地塞米松，化疗后第2日到第3日口服地塞米松或5-HT3受体阻断剂。

3、低度致吐化疗药（依托泊苷、氟尿嘧啶、多西他赛等）于化疗前应用5-HT3受体阻断剂或口服地塞米松，化疗后无需应用。4、微弱致吐化疗药引起的恶心呕吐可不需治疗。

过敏反应

主要药物：紫杉醇、单克隆抗体、多西他赛、门冬酰胺酶。

紫杉醇：治疗前12h和6h分别口服地塞米松20mg，治疗前30～60min肌注或口服苯海拉明50mg，静注西咪替丁300mg。滴注紫杉醇时应采用非聚氯乙烯材料的输液器，并连接直径小于0.22µm的微孔膜过滤器。本品滴注开始1h内，每15min测血压、心率和呼吸一次。一旦发生过敏应当立即使用肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。

PS：给予紫杉醇的过敏反应的药物为常规应用，不得擅自停用，使用后过敏反应的发生率可降至 50% 以下。

紫杉醇的剂量限制性毒性是中性粒细胞减少或粒细胞减少，需要给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF），把输液时间从 24 小时缩短到 3 小时。

单抗类：①严重输注反应：停止输液，采用苯海拉明和对乙酰氨基酚对输注症状进行治疗。还可以采用支气管扩张剂或者静注生理盐水进行治疗。当症状完全缓解以后，可以减慢50%的速度重新开始输注治疗。②超敏反应：应当立即使用肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。③肿瘤溶解综合症：在进行放化疗前即采取充分水化、利尿、碱化尿液、服用别嘌醇；对已发生溶解综合征的患者及时纠正高钾血和低钙血症；化疗开始后出现急性肾功能损伤时，应尽早开始血液透析。

门冬酰胺酶：首次使用门冬酰胺酶或用过本品但已停药1周或以上者，在注射本品前需做皮试。

肾毒性

主要药物：环磷酰胺、卡莫司汀、顺铂、甲氨蝶呤，多柔比星、丝裂霉素等。

环磷酰胺：

1、化疗前充分水化，保障足量的液体和尿量，同时碱化尿液，并给予别嘌醇，为防止水中毒，可以给以呋塞米；

2、可预防性使用还原性谷胱甘肽或氨磷汀，尤其是大剂量化疗时。

3、治疗过程使用美司钠防止环磷酰胺的水解物丙烯醛引起的膀胱毒性的发生，常用剂量为环磷酰胺的20%，时间为环磷酰胺给药后0、4h、8h后的时段。

顺铂：①化疗前的24h应充分水化，水化必须达到2小时内静脉输入2升的NS或GNS。在用药前水化的最后30分钟或水化之后，可通过侧臂滴入375ml的10%甘露醇注射液。③可以在化疗前30min预防性使用氨磷汀或还原性谷胱甘肽钠。③输注应缓慢，时间长至6～8小时可减低胃肠及肾毒性，并注意静滴瓶液的避光。④静滴后24h内，仍须保持充分水化，目标是在6～12h内用2升NS或GNS。

甲氨蝶呤：甲氨蝶呤低剂量(5-60 mg/m2)肾毒性很小，但大剂量(500-7500 mg/m2)时可产生肾毒性。①有肾病史或肾功能异常时，禁用大剂量甲氨喋呤疗法；②大剂量甲氨蝶呤疗法必须充分水化、碱化尿液，给于别嘌醇。并住院治疗，尽可能随时监测其血药浓度。③滴注时不宜超过6h，太慢易增加肾脏毒性。④大剂量注射本品2～6h后，可肌肉注射亚叶酸钙3～6mg，每6h1次，注射1～4次，可减轻或预防副作用。

骨髓抑制

白细胞减少：通常Ⅰ~Ⅱ度白细胞抑制不需处理，多可自然恢复且不影响下个疗程；Ⅲ度~Ⅳ度白细胞抑制需要使用重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。①治疗性用药：当WCB <2*109/L时开始使用G-CSF5~7µg/kg/天直到WCB>10*109/L。②预防性用药：如果患者上个疗程出现Ⅳ度骨髓抑制，为使下个疗程能正常进行，可预防性使用G-CSF3~5µg/kg/天，多于化疗结束后48h开始使用，用到患者安全度过白细胞最低点而开始回升后，多数需用7~10天。

血小板减少：卧床，停止刷牙，每天用漱口水漱口，不吃硬食，加强通便，不宜给患者洗头。治疗血小板减少可使用促血小板生成素和白介素Ⅱ，于化疗结束后24h使用。

神经毒性

主要药物：铂类化合物（尤其是奥沙利铂），长春碱类，紫杉醇，多西他赛。

常用于预防和治疗的药有：1、注射用水溶性维生素：B族参与周围神经鞘和部分神经递质的生理代谢。2、三磷酸胞苷二钠(CTP)：参与神经细胞内磷脂和蛋白质的合成和代谢。3、葡萄糖酸钙和硫酸镁：与草酸铂螯合，降低其对神经膜通道的影响。4、还原型谷胱甘肽以及氨磷汀：加速体内的自由基结合的排泄。5、左卡尼汀：增加微管的稳定性。6、鼠神经生长因子：为神经营养家族成员之一。7、亚叶酸钙进入：能有效地对抗甲氨喋呤引起的毒性反应，但对已存在的甲氨喋呤神经毒性则无明显作用。

肺毒性

主要药物：博来霉素、卡莫司汀、丝裂霉素C、甲氨蝶呤等。

抗肿瘤药物相关肺毒性诊断一旦明确，应立即停用该抗肿瘤药，并及时给予大剂量激素冲击治疗，合并肺部感染者可及时使用抗生素，同时予氧疗、支气管扩张剂等辅助治疗方法。

2、特殊不良反应的处理

伊立替康的迟发型腹泻

伊立替康所致腹泻率高达 90%，常为迟发性（用药后 24 小时），也有速发的，严重者还有「致命性腹泻」。

伊立替康（CPT-11）化疗中出现的消化道反应较重，患者有恶心呕吐但未出现腹泻症状或前兆时，可用甲氧氯普胺对症处理；如果伴有腹泻症状或前驱症状时慎用甲氧氯普胺，避免胃肠蠕动增强后诱发加重腹泻。

用药前常规备易蒙停（不预防性用药），一旦出现腹泻立即服用，首次口服 4 mg，以后 2 mg/2 h，直到末次水样便后继续用药 12 小时，总共用药时间 48 小时。另一种措施是：服用洛哌丁胺2mg/2h，中途不改变剂量直到最后一次稀便结束后12h，但不得连续服用超过48h。当中性粒细胞数量减少（计数<0.05*109/L）时，应用广谱抗生素。重症患者可以联合生长抑素治疗：奥曲肽100-150µg/8h皮下注射，直至腹泻得到控制。

PS：伊立替康与奥沙利铂合用时患者可能发生胆碱能综合征，如果患者出现过（腹痛、唾液分泌增多、多汗、流泪）等状况后，下次治疗前可给予阿托品 0.25 mg 皮下注射预处理，以缓解症状。

伊立替康的胆碱能综合症

一旦出现急性胆碱能综合症(早发性腹泻及出汗，腹部痉挛、流泪、瞳孔缩小及流涎等)，应使用硫酸阿托品治疗（0.25mg皮下注射）。对于有严重胆碱能综合症的患者，下次使用本品前应预防性应用阿托品。

蒽环类的心脏毒性

蒽环类抗肿瘤药可致氧自由基的形成，作用于心脏表现为计量累计性的心肌炎，引起迟发行性严重心力衰竭。可使用维生素和辅酶Q预防。并用其专属性极强的解毒剂右雷佐生、右丙亚胺，其剂量为蒽环类抗肿瘤药的10倍，于给药至少30min后再应用蒽环类抗肿瘤药。

抗肿瘤药液外渗

当化疗药液渗漏时的应对措施：（1）应立即停止注射，尽量回抽残留药物。（2）局部注射糖皮质激素，剧烈疼痛可用1%普鲁卡因注射液局部封闭。（3）根据抗肿瘤药物选择局部进行冷敷或热敷，以减轻皮肤坏死。（4）局部使用解毒剂：对于环磷酰胺、长春碱类、紫杉醇选用皮下注射透明质酸；氮芥、顺铂、丝裂霉素、放线菌素选择皮内注射硫代硫酸钠（其中丝裂霉素外渗可以局部涂抹二甲亚砜）；蒽环类首选右雷佐生、右丙亚胺解毒剂，并可局部涂抹二甲亚砜。

还需要用药过程中及用药结束后 2 小时密切关注患者状况，必须配备复苏设备。

严重输液反应

西妥昔单抗：严重输液反应发生率为 3%，致死率 0.1%，其中 90% 发生于第一次使用时，以突发性气道梗阻、荨麻疹、低血压为表现，部分输液反应发生于后续用药阶段。

使用前应行过敏试验，静脉注射西妥昔单抗 20 mg 观察 10 分钟以上，结果阳性的患者慎用，阴性也不能完全排除严重过敏反应的发生。提前给予 H1 受体阻断剂，对预防输液反应有一定作用。

发生轻至中度输液反应：减慢输液速度、服用抗组胺药。

发生严重输液反应：立即停止输液，静脉注射肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药物、支气管扩张剂、输氧等治疗。部分患者应禁止再次使用。

此外，在使用期间如发生急性发作的肺部症状，应立即停用，查明原因，除了过敏以外，还可能是肺间质疾病，则禁用并进行相应的治疗。

PS：用西妥昔单抗除检测 KRAS 外，尚需测 NRAS。

贝伐单抗：胃肠穿孔

贝伐单抗为抗血管生成类药物，T4 期肿瘤已经浸润浆膜层，后续治疗在加速肿瘤坏死和退缩，可能导致肠穿孔；此外，贝伐单抗抑制胃肠血管，也可能导致胃肠道缺血穿孔。

肠穿孔事件的发生率为 0.3%～2.4%，常发生在贝伐单抗治疗 6 个月内，发生部位有胃、小肠或结肠，有时甚至为致命性的。

应用过程中，如果患者出现腹痛，需要进行鉴别诊断，警惕肠穿孔发生。如果患者出现腹膜刺激征，提示胃肠穿孔。

手术前 6 周、手术后 8 周禁用。发生了肠穿孔的患者，应永久停止使用。

穿孔的处理：禁食、胃肠减压、补液、抗感染、护肠胃、抑制胃肠分泌。

PS：贝伐单抗不仅可引起肠穿孔，更严重的是导致伤口不愈合，任何择期手术与末次贝伐单抗使用必须间隔 28 天以上。

外周感觉神经病变

奥沙利铂（L-OHP）的外周感觉神经病变为剂量限制性（累积剂量 ≥ 800 mg/m2），轻者表现为肢端、口周的感觉迟钝、咽喉部感觉麻木、舌部感觉异常、手臂疼痛、眼睑下垂等，重者表现为共济失调、失语等。

控制奥沙利铂的输注时间（2～3 小时），在输注奥沙利铂时及输注后数小时之内避免冷刺激，包括避免：饮食冷物、呼吸较冷的空气、接触冷物（冬天避免接触金属类物）、冷水漱口等，注意患者肢端的保暖，防止低温痉挛。

PS：奥沙利铂不能用盐水和铝制容器溶解哟！

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