孕期环境污染物暴露与新生儿端粒长度关联的前瞻性队列研究

摘要：

端粒(Telomere)是位于真核细胞染色体末端的非编码重复DNA序列和特异性结合蛋白组成的复合体,在染色体末端形成“帽子”的特殊结构,其功能主要是维持基因组的稳定性和染色体的完整性。随着细胞分裂次数的增加,端粒长度逐渐缩短,当端粒长度缩短到临界值时,细胞就会发生衰老或者凋亡。因此,端粒长度可以作为细胞或生物衰老的生物标志物。大量流行病学研究发现,成人端粒长度缩短与许多衰老相关疾病有关。除了细胞分裂过程中端粒正常缩短外,端粒长度还受机体内外环境因素的影响。目前研究普遍认为,成人端粒长度的个体间差异主要取决于新生儿端粒长度以及出生以后端粒的磨损速率。与生命后期相比,生命早期端粒长度的缩短速度更快。因而,与新生儿或初始端粒长度缩短的相关的因素对个人的健康状况或疾病发生具有重要的影响,新生儿端粒长度可作为终生疾病风险的潜在生物标志物。然而,目前关于端粒长度的研究多见于成人,有关新生儿端粒长度的研究较少,宫内环境暴露对新生儿端粒长度的影响在很大程度上尚未确定。因此,本研究利用同济武汉出生队列数据,分别探讨孕期尿邻苯二甲酸酯(Phthalic acid esters/phthalates,PAEs)浓度和孕期空气污染物(PM_(2.5)、PM_(10)、NO_2、SO_2和CO)暴露与新生儿端粒长度之间的关联性,并探索PAEs和空气污染物暴露对新生儿端粒长度影响的关键窗口期。研究内容分为以下两个部分:第一部分孕期尿邻苯二甲酸酯浓度与新生儿端粒长度的关联性研究目的:PAEs是一类常见的内分泌干扰物,广泛存在于环境中。研究发现PAEs暴露能提高孕妇氧化应激和炎症反应水平,两者皆是端粒长度缩短的重要机制。目前关于孕期PAEs暴露对新生儿端粒长度影响的研究较少。本研究旨在探讨孕早、中、晚三期尿PAEs代谢物浓度与新生儿端粒长度之间关联性。方法:研究对象来自一项正在进行的前瞻性出生队列,该队列于2013年11月至2015年3月,在武汉儿童医院(武汉市妇幼保健院)共招募762名孕妇以及其所生婴儿。通过问卷调查和病历记录获取孕妇的人口学特征、生活方式以及妊娠和分娩信息,并收集其孕早、中、晚三期尿液样本和新生儿脐带血样本。采用荧光定量PCR方法测定脐带血白细胞的相对端粒长度。通过超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)方法测量孕妇孕三期尿液中的7种PAEs代谢物浓度,包括MEP、MECPP、MEHP、MEHHP、MEOHP、MBzP以及MBP。采用Multiple informant model分析孕三期尿PAEs主要代谢物浓度与脐带血白细胞端粒长度之间的关联性,并探索PAEs代谢物对脐带血端粒长度影响的关键时间窗口。采用限制性立方样条模型进一步评估孕三期尿PAEs代谢物浓度与脐带血端粒长度之间的剂量-反应关系。结果:在校正母亲年龄、孕前体质指数、产次、母亲文化程度、孕期被动吸烟、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、婴儿性别、新生儿出生体重和分娩孕周后,孕早期尿MECPP、MEHHP、MEOHP、(50)LMW和(50)DEHP浓度每增加2倍,脐带血端粒长度分别缩短2.28%(95%CI:-4.12%,-0.42%)、2.46%(95%CI:-4.32%,-0.58%)、2.83%((95%CI:-4.69%,-0.93%))、2.11%(95%CI:-3.81%,-0.38%)和3.22%(95%CI:-5.22%,-1.16%)。与最低四分位数浓度组相比,孕早期尿MEP、MECPP、MEHHP、MEOHP、MBP、(50)LMW和(50)DEHP最高四分位数浓度组脐带血端粒长度分别缩短11.22%(95%CI:-18.03%,-3.83%)、11.33%(95%CI:-18.12%,-3.96%)、9.22%(95%CI:-16.18%,-16.8%)、11.66%(95%CI:-18.45%,-4.32%)、8.08%(95%CI:-15.13%,-0.45%)、11.94%(95%CI:-18.68%,-4.64%)和11.93%(95%CI:-18.69%,-4.60%)(所有P _(trend)<0.05)。限制性立方样条结果显示,孕早期尿MEP、MECPP、MEHHP、MEOHP、MBP、(50)LMW和(50)DEHP浓度与脐带血端粒长度之间存在线性剂量-反应关系(所有P_(overall)<0.05,P_(nonlinear)>0.05)。分层分析结果显示,在女婴、母亲年龄≥28岁以及孕前BMI<24 kg/m~2组中,孕早期尿MECPP、MEHHP、(50)LMW和(50)DEHP浓度与脐带血端粒长度之间的负相关更显著。结论:孕早期尿PAEs代谢物浓度与新生儿端粒长度之间呈负相关。尽管我们的研究结果还需要在其他人群中得到证实,但本次研究提示宫内PAEs暴露可通过缩短新生儿端粒长度增加其今后慢性病或死亡风险,同时本研究也为“健康与疾病的发育起源”学说提供研究证据。第二部分孕期空气污染物暴露与新生儿端粒长度的关联性研究目的:空气污染是人体健康最大的环境威胁,大量的研究发现空气污染与成人端粒长度有关,然而关于空气污染暴露对新生儿端粒长度影响的研究较少。新生儿初始端粒长度的减少预示着生命后期各种慢性疾病的患病风险增加。研究新生儿端粒长度的影响因素,可为尽早采取相应的干预措施预防成人期疾病发生发展提供研究依据。本研究旨在探讨孕期空气污染暴露与新生儿端粒长度之间的关联性。方法:基于武汉儿童医院正在进行的一项前瞻性出生队列研究,于2013年11月至2015年3月,共有招募762对母婴为研究对象。通过问卷调查和病历记录获取孕妇的人口学特征、生活方式以及妊娠和分娩信息。采用荧光定量PCR方法测定脐带血白细胞相对端粒长度。基于孕妇怀孕期间的家庭住址,采用土地利用回归模型评估孕妇孕期孕三期PM2.5、PM10、SO2、NO2和CO平均暴露浓度。利用Multiple informant model分析孕三期空气污染暴露与脐带血端粒长度之间的关联性,并探讨空气污染物暴露对端粒长度影响的敏感窗口期。采用限制性立方样条模型分析孕三期空气污染物暴露与脐带血端粒长度之间的剂量-反应关系。结果:在校正母亲年龄、孕前体质指数、产次、母亲文化程度、孕期被动吸烟、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、婴儿性别、新生儿出生体重、分娩孕周和分娩季节后,孕晚期PM2.5、PM10、SO2浓度每升高10?g/m3和CO浓度每升高100?g/m3,脐带血端粒长度分别缩短3.71%(95%CI:-6.06%,-1.30%)、3.24%(95%CI:-5.29%,-1.14%)、11.07%(95%CI:-18.86%,-2.53%)和3.67%(95%CI:-6.27%,-1.00%)。与最低四分位数浓度组相比,孕晚期PM2.5、PM10和SO2最高四分位浓度组的脐带血端粒长度分别缩短17.13%(95%CI:-27.55%,-5.22%)、18.69%(95%CI:-27.96%,-8.22%)和18.16%(95%CI:-29.01%,-5.66%)(所有Ptrend<0.05)。孕三期NO2暴露与脐带血端粒长度无统计学关联。限制性立方样条结果显示,孕晚期PM10、SO2和CO暴露浓度与脐带血端粒长度之间关联强度呈线性剂量-反应关系(所有Poverall<0.05,Pnonlinear>0.05)。孕晚期PM2.5暴露浓度与脐带血端粒长度之间呈现非线性剂量-反应关系(Pnonlinear=0.016)。分层分析结果显示,孕晚期暴露PM2.5、PM10、SO2和CO与脐带血端粒长度之间的负相关在男婴、母亲年龄≥28岁以及孕前BMI<24 kg/m2组中更显著。结论:本次研究发现,孕晚期PM2.5、PM10、SO2和CO暴露与新生儿端粒长度缩短有关联,此关联在男婴、年龄较大以及孕前BMI正常的母亲中更明显。本次研究结果提示,空气污染可能通过缩短新生儿端粒长度从而对人体产生长远的健康危害。

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