30年磨一剑！有望年底上市！TILs疗法主攻9大难治性实体瘤！

目前，免疫疗法已成为未来癌症治疗的重要发展方向。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的过继性T细胞疗法是一种个性化的被动免疫疗法，体外激活后的T细胞过继转移时可介导肿瘤消退，对实体瘤存在天然的杀伤能力。 TILs疗法可以说是一种“古老”的细胞疗法，拥有30多年的历史，早在1988年，美国癌症研究员的Steven Rosenberg主任，就通过对TIL细胞的研究和改进，发明了此种癌症治疗方法。此疗法最早用于恶性黑色素瘤，在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

重磅！国内多款TILs细胞疗法相继获批临床

近两年来，这款沉寂了30多年的“古老”细胞疗法呈现井喷式发展态势，国内众多TILs细胞产品的纷纷获批临床，为TIL领域的发展再添一把“柴火”！2022年4月22日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，沙砾生物自主研发的GT101注射液（受理号：CXSL2200061）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。值得一提的是，GT101是国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物（TIL），具有里程碑式的意义！

据悉，GT101注射液在前期研究者发起的临床试验（IIT）中，展现了良好的药物安全性和明显的肿瘤杀伤及临床有效性，有望成为中国黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌等实体瘤患者新选择。2022年4月24日，君赛生物自主开发的“自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液（GC101 TIL）”（受理号：CXSL2200070）正式获得NMPA的临床试验默示许可。该产品是全球首个既不需要淋巴细胞清除也不需要IL-2输注的天然TIL细胞治疗产品。GC101是君赛生物的首款TIL细胞新药品种，在前期研究者发起的临床研究（IIT）中，展现良好的安全性与有效性。2例受试者达到完全缓解（CR）疗效，3例受试者达到部分缓解（PR）疗效，CR持续时间已分别超过8个月与6个月，初步展示了GC101良好的安全性与有效性。        

2023年1月28日，智瓴生物的ZLT-001注射液（受理号：CXSL2200552）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可，适应症为晚期复发或转移性宫颈癌，这是华南区首个获批临床的TIL药物，也是第三家在国内获批临床的TIL企业。

截图源自NMPA官网   

ZLT-001是智瓴生物自主研发的第二代TIL细胞药物，采用独特技术对TIL进行纯化，增强TIL活性和对实体肿瘤的杀伤能力，将细胞数量扩增到十亿甚至百亿级以上，从而实现回输到患者体内快速有效杀伤癌细胞、控制肿瘤生长的目的！2023年1月29日，据CDE官网公示，天科雅生物医药科技有限公司提交的"HV-101注射液"获得临床试验默示许可，适应症为晚期复发或者转移性实体瘤（受理号：CXSL2200574）。  

截图源自NMPA官网

HV-101注射液是该公司一款全新一代自体TIL细胞治疗产品，此外2021年天科雅首个TCR-T候选药物“TC-E202注射液”获批临床，主要用于治疗HPV阳性复发/转移性宫颈癌，这也是国内首个获批治疗宫颈癌的TCR-T候选药物，也是全球首个获批的加载抗PD-1抗体的HPV TCR-T临床试验。

抗实体瘤免疫疗法Lifileucel有望尽快上市！

放眼整个行业，“基于TILs细胞的创新型疗法LN-144(Lifileucel）预计在2023年获批”的呼声尤其大，TILs疗法作为“古老”的细胞疗法有望迎来首款获批产品，其在治疗实体瘤方面的巨大潜力不可小觑，实力强劲，较为“出圈”。

Lovance作为目前TILs细胞治疗领域领头羊，早些时候已向 FDA启动递交创新型疗法LN-144(Lifileucel）滚动上市申请，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。

5月26日，Iovance Biotherapeutics公司宣布FDA已经受理了其用于晚期黑色素瘤患者治疗的Lifileucel 生物制品许可申请（BLA）。FDA授予lifileucel优先审评资格并指定2023年11月25日作为根据《处方药用户收费法案》（PDUFA）作出决定的目标行动日期。

FDA目前未计划召开咨询委员会会议来讨论此申请，在初步审查后，目前尚未发现任何潜在的审查问题。全球首款实体肿瘤细胞治疗药物上市，只差最后一步。

图源Iovance Biotherapeutics官网

Lifileucel是一种TIL疗法，适用于在先前的抗PD-1/L1治疗和靶向治疗进展的晚期黑色素瘤患者。这些患者尚无FDA已批准的其他疗法。根据FDA的政策，基于优先评审程序，该疗法从BLA受理之日起将接受为期六个月的审查，如果获得批准，这将比标准护理疗法更安全或更有效。FDA此前还授予了Lifileucel 在晚期黑色素瘤中的再生医学先进疗法（RMAT）认证。

实体瘤杀手锏！TILs疗法宣战宫颈癌、肺癌、乳腺癌等9大癌种！

除了黑色素瘤外，TILs疗法在非小细胞肺癌、宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、乳腺癌、头颈部、肉瘤、胆囊癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力。已经发展的各项研究表明，TILs治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。

宫颈癌

2019年6月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题。

2022年8月1日，我国医学研究学者也采用TIL细胞疗法辅助免疫治疗局部晚期宫颈癌患者。该研究纳入27例接受同步放化疗的患者，并通过微创手术取得了肿瘤组织，其中的20例患者可以获得足够多的TIL细胞，成功率为74.1%。

直到 2022 年 3 月 1 日的最后一次随访，12例患者顺利地接受了TIL细胞的回输，9例患者在同步放化疗及TIL细胞回输后实现了肿瘤完全缓解（有1个或更多肿瘤完全消退），完全缓解率为75%；疾病控制持续时间为9~22个月；疗效维持时间最长的已经超过2年。

乳腺癌

2018年国际知名期刊《Nature Medicine》上发表了一则乳腺癌患者通过TILs疗法治疗成功的案例。一例49岁女性患有雌激素受体 (ER) 阳性和 ERB-B2 受体酪氨酸激酶 2 (HER2) 阴性转移性乳腺癌，对多线化疗无效，接受了4种突变蛋白（SLC3A2、KIAA0368、CADPS2和CTSB）的TILs治疗；

在细胞转移后6周，目标肿瘤负荷降低51%；在细胞转移后22个月（最后的评估），患者的肿瘤完全消失，且4年后仍未出现进展或复发。

非小细胞肺癌

当了28年律师的Sheri Pummill被确诊患有4期非小细胞肺癌，无法进行手术，化疗方案并不奏效，伤害又大，她决定尝试TILs疗法。

在TILs治疗之前，Pummill接受了nivolumab（一种免疫检查点抑制剂）的治疗，以便让TILs发挥更大的杀伤效果。

惊喜的是，在治疗4周后，CT扫描显示，她的肺部肿块缩小了38%，直到9个月后，再次扫描已经没有任何肿瘤了，已达到完全缓解！

CT扫描图（图1位治疗前，图2治疗4周后，图3位治疗40周后）

卵巢癌

身患卵巢癌IV期，全身转移高达20多处，肿瘤标记物超过200倍，病痛折磨着59岁的吴女士，更雪上加霜的是，她还有严重的腹水，肠梗阻，无法进食，甚至喝水都困难，医生都宣判生命仅有3个月。

在偶然的机会下，她看到TILs细胞疗法的临床试验，就从澳洲辗转到国内参加。在回国接受治疗前吴女士进行过PET-CT全身评估，转移灶遍布全身，包括腋窝淋巴结、锁骨淋巴结、子宫、双侧附件、腹膜、盆腔、腹股沟淋巴结等，当时的病情可以说很糟糕。

幸运的是，试验结果出乎她和家人的意料！在免疫细胞回输后的当天虽然出现发现发烧症状，但第二天就退烧了，之后的症状显著改善，连续5个月的肿瘤标记物CA125＜18单位/ml（正常标准为＜35单位/ml）。

胆管癌

2009年的秋天，对于41岁的Melinda Bachini来说终身难忘。就在儿子14岁生日的当天，她被诊断出患有罕见的胆管癌，被宣判生命只剩几个月，她的内心痛苦挣扎又不甘心。所幸命运对她不薄，现在已成为晚期胆管癌存活14年的幸存者！

从生存期仅剩几个月到成为超级幸存者，让Melinda重获新生的新型免疫疗法就是TIL疗法。

对Melinda发挥巨大作用的是第二次输入的1270亿个免疫细胞，起初她的肿瘤体积缩小60%，待试验结束后，又接受了免疫检查点抑制剂pembrolizumab的治疗，成功地缩小了肿瘤，目前身体任何部位已确保处于无癌状态。

头颈癌

在2021年癌症免疫治疗年会（SITC）上，Iovance公布了TILs疗法联合帕博利珠单抗治疗晚期癌症患者和治疗复发难治性肺癌的临床数据，震惊全场！

最新临床数据显示，TIL与pembrolizumab联用，作为晚期宫颈癌、黑色素瘤和头颈癌等这些临床难治性肿瘤的一线治疗可能会提高反应率。

在IOV-COM-202试验的2A队列中，18例晚期头颈部鳞状细胞癌患者在接受Lifileucel+Pembrolizumab联合治疗后，客观缓解率（ORR）为38.9%（7/18），包括完全缓解1例、未确认的完全缓解1例、部分缓解4例、未确认的部分缓解1例和病情稳定7例的最佳反应。50.0%（3/6）在中位数为7.8个月的研究随访中有正在进行的确认应答。

结直肠癌

2013年9月，Celine Ryan被确诊患有晚期结直肠癌，采用诸多治疗方法，却不料一度局限于结肠的癌症正在扩散到肺部，长出7个肿瘤，而且预后极差。

研究人员将1480亿个体外培养好的肿瘤浸润淋巴细胞注射进了Celine体内，让这些肿瘤浸润淋巴细胞去对抗癌细胞。

在随后的9个月中，Celine肺部的7个肿瘤中，有6个明显缩小，并最终消失。最后一个对治疗没有反应的肿瘤则通过手术被医生切除。如今，她的体内已经检测不到任何癌细胞，无癌生存5年。

骨肉瘤

共纳入60例难治性骨肉瘤患者作为研究对象，且分为2组。其中30名患者接受了nivolumab（纳武利珠单抗，k药）单药治疗，而其他30例接受了TILs疗法加nivolumab治疗。

截止到2020年6月1日，第2组客观缓解率达到33.3%，并且10例患者中有2例患者影像学检查显示病灶完全消失。平均无进展生存期5.4个月；平均总生存期为15.2个月，比单独使用K药的组（6.6个月）相比，联合疗法的总生存期翻倍！

小编有话说

目前，全球已经开展了TILs疗法针对转移性黑色素瘤、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、复发性或难治性卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、胸膜间皮瘤等多种实体瘤的临床试验，TILs疗法在治疗包括转移性黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤方面都展现出了临床价值。此外，对于PD-1耐药的患者，接受TILs疗法也有显著疗效，这让许多患者把握住了追求生存的第二次机会。无癌家园小编曾报道过关于TILs疗法联合PD-1让晚期转移性肺癌患者完全缓解的案例。

综上所述，TIL疗法在治疗实体瘤方面具有一些独特的优势，但仍面临一系列挑战。肿瘤免疫抑制微环境仍然是TIL治疗的主要障碍。此外，在有效肿瘤反应性 T 细胞的分离和扩增方面仍有相当大的改进空间，仍然需要探索替代联合疗法。

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参考文献

1.https://www.iovance.com/

2.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35727633/ 3.https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/treatment-with-tumor-infiltrating-lymphocytes-til-versus-ipilimumab-for-advanced-melanoma-results-from-a-multicenter-randomized-phase-iii-trial

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