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危重症患者液体超负荷时使用袢利尿剂的优劣：随机临床试验荟萃分析和试验序贯分析的系统评价

来源：泰然健康网时间：2024年12月11日 09:03

背景

液体超负荷是重症病房 (ICU) 患者器官功能障碍和死亡的危险因素，但尚无其治疗指南。我们系统地回顾了单袢利尿剂的益处和危害，单袢利尿剂是这些患者液体超负荷的主要治疗方法。

方法

我们根据我们发布的方案、Cochrane 手册和 PRISMA 声明，对单袢利尿剂与随机临床试验中报告的其他干预措施进行了荟萃分析和试验序贯分析 (TSA) 系统评价。我们使用 ROB2 工具评估偏倚风险，并使用 GRADE 评估证据的确定性。该研究已在国际系统评价前瞻性登记册 (PROSPERO) (CRD42020184799) 中注册。

结果

我们纳入了 10 项试验（804 名受试者），总体偏倚风险较高。对于袢利尿剂与安慰剂/无干预，我们发现全因死亡率没有差异（相对风险 (RR) 0.72，95% 置信区间 (CI) 0.49-1.06；4 项试验；359 名参与者；I2 = 0%；TSA 调整的 CI 0.15-3.48；证据质量极低）。尽管受到 TSA质疑（TSA-调整后的 CI 0.55-1.20）。

结论

关于袢利尿剂对液体超负荷成人 ICU 患者死亡率和严重不良事件的影响的证据非常不确定。袢利尿剂可能会减少这些结果的发生，但需要进行低偏倚风险的大型随机安慰剂对照试验。

介绍

重症患者在复苏过程中接受大量液体，作为维持液体，包括药物和营养。大量液体输入、毛细血管渗漏和伴有少尿的急性肾损伤 (AKI) 通常会导致氯化钠和水积聚，从而导致液体超负荷。医源性钠负荷导致液体超负荷的发展。钠摄入主要由等渗维持液体治疗和用作药物溶剂的含钠液体的液体蠕变引起。肾脏排泄钠的能力有限，并缓慢（数天）适应钠摄入量的重大变化。高钠摄入量会导致随后的水潴留并导致体液超负荷。大量液体复苏和液体正平衡与脓毒症、严重烧伤、严重胰腺炎和急诊手术并发腹内高压有关。液体超负荷影响所有器官，是腹内高压和AKI发展的独立危险因素。重症病房 (ICU) 中高达 57% 的患者发生 AKI。此外，液体超负荷与普通 ICU 人群的死亡率增加有关，包括近期接受过手术的人群、脓毒症AKI 、呼吸衰竭和外伤性脑损伤。在美国的一项研究中，入住 ICU 的所有患者中有 49% 使用了利尿剂。袢利尿剂呋塞米是约 94% 接受利尿剂治疗的患者使用的主要利尿剂。一项针对 ICU AKI 患者的多国研究报告称，61% 的患者使用了利尿剂，其中 98% 的患者接受了呋塞米。只有少数患者接受两种或多种利尿剂的组合。没有系统评价评估袢利尿剂在 ICU 液体超负荷治疗中的益处和危害，也没有指南。通过目前的系统评价，我们的主要目的是评估关于成人 ICU 患者使用袢利尿剂治疗液体超负荷的随机临床试验 (RCT) 的全因死亡率、生活质量和严重不良事件的现有证据。

方法

该系统评价是根据我们公布的方案和统计分析计划进行的。该协议已在国际系统评价数据库 PROSPERO (CRD42020184799) 注册。我们遵循 Cochrane Collaboration 推荐的方法，并使用八步程序来评估是否超过了统计和临床意义的阈值。这些步骤包括：固定效应和随机效应模型荟萃分析、亚组分析、敏感性分析、调整显著性阈值、使用试验序列分析计算现实多样性调整所需信息量、贝叶斯因子、评估偏差的影响，包括发表偏倚和临床意义。此外，我们使用推荐、评估、发展和评估分级 (GRADE) 系统评估了证据的确定性，并按照系统评价和元分析的首选报告项目 (PRISMA) 的建议报告了研究结果。

资格标准

纳入评估成人 ICU 液体超负荷患者的随机对照试验，采用以下四项比较：（1）单袢利尿剂与安慰剂或无干预（标准治疗或无利尿剂）比较。(2)单袢利尿剂与其他类型利尿剂的比较。(3)单袢利尿剂与其他药物干预措施的比较。(4)大剂量袢利尿剂与小剂量袢利尿剂相比。我们接受任何剂量、配方、时机和干预持续时间。

结果

主要结果

（一）全因死亡率；(2) 与健康相关的生活质量；(3) 根据国际协调会议 (ICH-GCP) 的良好临床实践指南中的定义、试验者对“严重不良事件”的定义，发生一种或多种严重不良事件 (SAE) 的参与者比例，或明确满足 SAE 的 ICH-GCP 定义的可用数据。

次要结果

(1) 血浆肌酐浓度；(2) 未解决液体超负荷问题的参与者比例；(3) 机械通气天数；(4) 在 ICU 停留天数；(5) 不良事件不严重 (AE) 参与者比例。

探索性成果

(1) 单个 SAE；(2) 单个AE；(3)钠、钾、氯血浆浓度。

所有结果均在最长的随访时间进行评估。从临床试验注册数据库和美国食品和药物治疗局 (FDA) 和欧洲药品治疗局 (EMA)的数据库中搜索正在进行的和未发表的试验。我们没有根据语言、出版状态或年份应用任何限制。

试验选择和数据提取

三位作者（SW、MB、NL）独立筛选标题和摘要是否符合 Covidence.org的资格。至少有两名作者根据纳入标准对所选文章进行全文评估。分歧以协商一致方式解决。两名研究者（SW、MB）以预定义的数据收集表格独立地从纳入的试验中提取数据。收集了以下数据：(1) 试验：国家、出版日期、持续时间、设计（多中心或单中心试验）。(2) 参与者：随机化、分析和失访/退出的患者人数、患者类型、性别、年龄、纳入和排除标准。(3) 干预：干预的类型、比较和伴随的干预。(4) 结果：主要、次要和探索性结果。(5) 试验资金和显著利益冲突。

偏见风险

两位作者 (SW, MB) 使用 Cochrane 协作网的偏倚风险工具 RoB2，通过回答五个领域中的所有信号问题，独立评估所有纳入试验和结果偏倚风险。分歧以协商一致方式解决。如果所有五个领域都处于低偏倚风险，则所有结果都被判断为总体低偏倚风险。当在一个或多个领域判断某些问题或高偏倚风险时，以总体高偏倚风险判断结果。我们计划在荟萃分析中纳入 10 项或更多试验并通过 Harbourd 检验检验二分类结果并使用回归分析检验连续结果时，通过检查漏斗图的不对称性来评估试验间的偏差。

数据综合

关联措施

使用 95% 置信区间 (CI) 和试验序列分析 (TSA) 调整的 CI 计算二分类结果的风险比 (RR)。最终分数用于连续结果和平均差 (MD) 与 95% CI，并计算 TSA 调整的 CI。

荟萃分析

使用 Review Manager5分析效果测量。使用 Mantel-Haenszel 方法的固定效应模型和 DerSimonian 和 Laird 方法的随机效应模型计算干预效果。我们根据两者中最保守研究得出结论。对于主要结果，我们计算了贝叶斯因子。

处理缺失数据

联系了试验的通讯作者，并要求对方法、数据或缺失数据进行澄清。我们收到了来自一项试验的原始数据。我们进行了敏感性分析，通过计算最坏情况和最坏情况来评估缺失数据的潜在影响。

异质性评估

检查不一致性 (I2) 统计量和多样性 ( D2 ) 统计量用于评估统计异质性。通过卡方检验进行亚组分析以探索临床和统计异质性，显著性水平为P<0.1。

亚组分析

我们计划进行以下亚组分析：（1）总体偏倚风险高的试验与总体偏倚风险低的试验相比。(2) ICU 类型（内科 ICU 与外科 ICU 和混合 ICU）。(3) 液体超负荷的严重程度（高达 5%，而 6% 至 10% 高于 10%）。(4) 根据 ICU 诊断的患者类型（与 AKI、失代偿性心力衰竭和急性肺损伤 (ALI)/急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 相比的混合诊断）。由于纳入试验少且数据稀少，我们只能根据 ICU 诊断、ICU 类型和液体超负荷的严重程度进行亚组分析。我们进行了一项事后亚组分析，以比较袢利尿剂与安慰剂/无干预。本次比较中的对照组由安慰剂、无利尿剂和治疗标准组成。使用安慰剂或不使用利尿剂作为对照组的试验报告了使用袢利尿剂作为逃避或违反协议的行为。在治疗标准中，预计允许使用利尿剂。为了调查对照组使用袢利尿剂是否对结果产生影响，我们进行了一项事后亚组分析，比较对照组使用袢利尿剂的试验与未报告对照组使用袢利尿剂试验。

试验序贯分析

TSA 用于控制随机错误风险，并测试荟萃分析是否达到了要求随机患者数量以拒绝或接受事先规定的干预效果。如果信息量与所需信息量相比太小，则 TSA 调整后的 CI 会变得比传统的 95% CI 更宽，并且统计显著性的阈值将受到限制。如果达到所需的信息量，TSA 调整的 CI 将等于测试干预效果95% CI。对于二分类结果，我们使用 20% 的相对风险降低 (RRR) 和对于连续结果观察到的标准差0.5 的最小相关差异。我们使用 5% 的家庭错误率，导致三个主要结果的 alpha 为 0.025%，五个次要结果为 0.017%，以及 10% 的 beta 导致 90% 的功效。

对证据的确定性进行分级

我们使用“建议评估、制定和评估的分级”（GRADE）方法来评估与预定义结果相关的证据主体的确定性。

结果

选择

我们确定了 8338 个标题并评估了 109 篇全文论文的资格（图 1）。我们纳入了 10 项随机对照试验，共有 804 名参与者——一份德语文本和九篇英语文本。一项试验仅作为摘要发表。我们还确定了四项正在进行或未发表的相关试验。本次研究没有关于未发表试验的数据。

纳入试验的特征

我们只能纳入研究袢利尿剂与安慰剂/无干预的试验（六项试验）、袢利尿剂与另一种袢利尿剂（两项试验）以及袢利尿剂与另一种类型的利尿剂（两项试验）。所有试验都是小规模从 12 到 248 名参与者不等。作为实验性干预，九项试验使用速尿，一项试验使用托拉塞米。对照组干预措施包括：不使用利尿剂；安慰剂；治疗标准；一种不同袢利尿剂（吡咯他尼、依他尼酸）；或不同组的利尿剂（托伐普坦、乙酰唑胺）。白蛋白是呋塞米的载体，低白蛋白血症可能导致药物疗效下降。没有一项试验提供有关白蛋白水平的数据。由于数据偏斜，四项试验主要将数据呈现为具有四分位距 (IQR) 的中位数。这种数据格式不适合荟萃分析。试验规模很小，因此不适合应用 Wan 方法来近似标准偏差。我们叙述性地描述了数据。

偏见风险

所有试验的所有结果都被评估为总体偏倚风险高。在荟萃分析中纳入的试验少于 10 个，未进行漏斗图和不对称统计分析。试验通常很小。无法评估发表偏倚。

袢利尿剂与安慰剂/无干预的结果

六项试验比较了袢利尿剂（五项呋塞米试验和一项托拉塞米试验）与安慰剂、无利尿剂或治疗标准。

全因死亡率

四项试验报告了全因死亡率，随访时间为 28-90 天。荟萃分析显示袢利尿剂治疗组与安慰剂/无干预组之间没有差异（相对风险 (RR) 0.72, 95% CI 0.49-1.06；I 2 = 0%；359 名参与者，4 项试验；TSA-调整后的 CI 0.15-3.48）（图 2）。TSA 显示，仅累积了 11.5% 的多样性调整所需信息量 (DARIS)（3132 名参与者），并且没有跨越利益、伤害或无用的监控边界（图 2）。相对风险降低 20% 的贝叶斯因子为 0.29。亚组交互的测试显示没有统计学上的显著差异。评估不完整结果数据的敏感性分析似乎没有影响结果的潜力。

严重不良事件

没有一项试验报告有一种或多种 SAE 的参与者的比例。六项试验报告了我们归类为 SAE 的事件。我们选择分析每个试验中事件发生率最高的单个 SAE。荟萃分析显示，袢利尿剂组与安慰剂/无干预组相比 SAE 较少，但 TSA 调整结果不显著（RR 0.81，95% CI 0.66-0.99；I 2 = 0%；476 名参与者；6 项试验；TSA 调整的 CI 0.55-1.20）（图 3）。TSA 显示，只有 34.7% 的 DARIS（1372 名参与者）被累积，并且没有跨越利益、伤害或无用的监测界限（图 3）。相对风险降低 20% 的贝叶斯因子 = 0.15。亚组交互测试显示没有统计学上的显著差异。评估不完整结果数据的敏感性分析似乎没有影响结果的潜力。所有单个 SAE 和分析都在补充文件中进行了描述。对以下单一 SAE 进行了荟萃分析：肾脏替代治疗 (RRT)、AKI 恶化和心房颤动。Meta 分析显示，袢利尿剂组与安慰剂组/不干预 RRT 组之间没有差异（RR 1.12，95% CI 0.67-1.88；I2 = 0%；299 名参与者，4 项试验）；AKI 恶化（RR 0.86，95% CI 0.63-1.18；I2 = 29%；316 名参与者，3 项试验）；和心房颤动（RR 0.71, 95% CI 0.39-1.31；I2 = 0%；264 名参与者，3 项试验）。

不认为严重的不良事件

没有一项试验报告有一种或多种不严重不良事件的参与者比例。两项试验报告了个别 AE。改为分析每个试验中事件比例最高的单个 AE。Meta 分析显示，袢利尿剂组与安慰剂/无干预组的 AE 发生率没有差异（RR 1.23，95% CI 0.98-1.55；I 2 = 43%；245 名参与者；2 项试验；TSA 调整的 CI 0.28-5.56)。TSA 显示，只有 6.7% 的 DARIS（3645 名参与者）被累积，并且没有跨越收益、伤害或无用的监控边界。评估不完整结果数据的敏感性分析似乎没有影响结果的潜力。所有单个 AE 仅报告一次，因此无法进行荟萃分析。

血浆肌酐浓度

三项试验使用中位数和 IQR报告了肌酐。个别试验显示袢利尿剂组与安慰剂/无干预组之间没有差异。数据的格式不适合荟萃分析。证据的质量低（表2）。

未解决液体超负荷问题的参与者

两项试验报告了液体超负荷的解决方法。荟萃分析显示，袢利尿剂组与安慰剂/无干预组相比，液体超负荷未解决的参与者比例较小，但 TSA 并未证实这一点（RR 0.22，95% CI 0.08-0.58；I 2 = 0%；92 名参与者；2 项试验；TSA 调整的 CI 0.00-11.80）。TSA 显示，只有 6.2% 的 DARIS（1487 名参与者）被累积，并且没有跨越利益、伤害或无用的评估。

机械通气天数和ICU住院时间

两项试验使用中位数和 IQR 报告了这两个结果，不适合进行荟萃分析。两项试验均未发现组间差异。

血清钠、钾和氯化物浓度的血浆浓度

两项试验报告了钠和钾的浓度。该数据不适合进行荟萃分析。一项试验发现袢利尿剂治疗组与安慰剂/无干预组的钾含量没有差异，但发现袢利尿剂治疗组的钠含量较高。没有关于氯化物的数据。另一项试验发现，袢利尿剂组与安慰剂/无干预组的钾、钠和氯化物浓度没有差异。

袢利尿剂（呋塞米）对比另一种袢利尿剂（吡咯他尼或依他尼酸）的结果

两项试验比较了袢利尿剂与另一种袢利尿剂（260 名参与者）[ 58 , 59 ]。两项试验均包括来自心脏 ICU 的患者。一项有 12 名参与者的试验测试了呋塞米与吡咯他尼的对比。另一项试验在 248 名参与者中调查了呋塞米与依他尼酸的对比。两项荟萃分析可用于该比较：血浆钠浓度（MD - 1.86 mmol/L；95% CI - 6.27-2.54；I 2 = 71%；260 名参与者；2 项试验）和钾（MD - 0.04 mmol /L L；95% CI - 0.16-0.08；I2 = 0%；260 名参与者；2 次试验），显示无显著差异。

袢利尿剂（呋塞米）对比另一种利尿剂（乙酰唑胺或托伐普坦）的结果

两项试验比较了袢利尿剂与另一种类型的利尿剂（58 名参与者）[ 53 , 60 ]。一项试验包括混合 ICU 患者，并在仅 6 小时的研究时间内调查了呋塞米与乙酰唑胺的效果。另一项试验包括在医疗 ICU 中研究呋塞米与托伐普坦的失代偿性患者长达 96 小时。

讨论

在本系统评价中，共纳入了 10 项试验，涉及六种利尿剂。六项试验比较了袢利尿剂（呋塞米或托拉塞米）与安慰剂/无干预。我们的主要结果是基于对液体超负荷成人 ICU 患者的这种比较。在两项试验中，呋塞米针对另一种袢利尿剂（吡咯他尼或依他尼酸）进行了测试，在另外两项试验中针对两种不同类型的利尿剂（乙酰唑胺或托伐普坦）进行了测试。这些试验的主要和次要结果无法进行荟萃分析。我们发现在液体超负荷的 ICU 患者中比较袢利尿剂与安慰剂/不干预的死亡率没有差异，但荟萃分析中袢利尿剂治疗的 SAE 似乎较少；然而，TSA-adjusted-CI 超过了 1.0（没有影响），并且远未达到 DARIS。在使用袢利尿剂治疗的组中，未解决液体超负荷问题的参与者比例较低；再次，TSA 没有证实这一点。对电解质和 AE 血浆浓度的影响尚无定论。由于缺乏数据，无法分析与健康相关的生活质量、ICU 住院时间、机械通气时间和血浆肌酐浓度。所有结果都被判定为低或非常低的证据确定性或根本没有证据。

优势和局限

这项 RCT 系统评价的优势在于方法学质量，其中包括遵守我们预先发布的方案和使用 Cochrane 干预手册中的建议。我们使用 ROB2 工具评估了偏倚风险，并遵循 Jakobsen 及其同事的八步程序。我们使用 GRADE评估了证据的确定性，并按照 PRISMA 建议报告了该研究。

局限性

我们只确定了少数小型试验，所有结果都存在高偏倚风险。试验之间的临床异质性很高；在所有试验中没有定义液体超负荷，并且很少报告液体超负荷解决。体液超负荷定义为根据入院时体液平衡和体重或根据理想体重或水潴留的临床体征（水肿、肺部啰音、颈静脉压升高、肝肿大）计算得出的百分比。即使未定义液体超负荷，我们也纳入了 ICU 患者的 AKI 和急性心力衰竭患者中使用袢利尿剂的 RCT。这些情况与液体超负荷有关，我们认为这些患者在进入方案利尿剂治疗试验时存在液体超负荷。我们这样做是为了评估该领域所有相关的 RCT，但由于液体超负荷程度的不确定性，这也是局限性。此外，纳入试验的结果具有异质性，难以进行比较。在几个试验中，实验组和对照组的报告不足。在安慰剂或不使用利尿剂作为对照组的试验中，使用利尿剂作为逃避或违反协议的行为进一步阻碍了解释。我们仅将单袢利尿剂视为实验性干预。需要其他系统评价中评估不同袢利尿剂组合。

与先前研究相关的当前结果

ICU 患者的液体超负荷很常见，并且是死亡的危险因素。本综述评估了 ICU 患者用袢利尿剂治疗体液超负荷的现有证据。以前没有在 ICU 环境中对使用袢利尿剂与对照组治疗液体超负荷进行系统评价。之前的两项系统评价侧重于 ICU 中的自由液体治疗与保守液体治疗/去复苏，发现了不同的结果。2014 年的回顾，将观察数据与随机对照试验数据合并，发现与幸存者相比，非幸存者的体液平衡更正。与自由液体治疗相比，限制性液体治疗与较低的死亡率相关。只有一些纳入的试验涉及利尿剂。2017 年的另一篇评论专注于危重疾病复苏后阶段患有急性呼吸窘迫综合征或脓毒症的成人和儿童的保守或去复苏液体策略。这项 RCT 的荟萃分析发现死亡率没有差异，但与宽松液体策略或治疗标准相比，保守或去复苏策略导致更多的无呼吸机天数和更短的 ICU 停留时间。只有少数纳入的试验涉及利尿剂。从 2018 年开始，一项来自观察性研究和 RCT 的汇总数据的系统评价评估了 ICU 患者中速尿的持续输注与间歇性推注。本综述发现，与推注相比，连续输注治疗的患者具有更大的利尿作用。在死亡率或肾功能方面没有发现差异。

临床意义和观点

除了基本缺乏数据外，我们在现有文献中发现了许多阻碍我们结果解释的因素，例如缺乏对液体超负荷的标准化定义以及如何评估它。研究利尿剂作用的试验很少描述或定义液体超负荷并对其进行量化。利尿剂治疗的效果可能受到液体超负荷严重程度的影响，并且不同的描述使得难以概括和比较结果。这些试验通常在预定的时间范围内报告尿量、体液平衡或体重变化，但很少报告关于解决体液超负荷的信息。在评估死亡率数据时，重要的是要知道干预/治疗是否消除或减轻了体液超负荷。ICU 患者使用利尿剂似乎是安全的，因为使用袢利尿剂治疗的组中 SAE 较少，并且组间单个SAE 没有差异。使用利尿剂的时机可能会对 SAE 的发生产生影响，本综述未对此进行讨论。早期使用利尿剂，同时患者接受血管活性药物治疗，可减少氯化钠和水的蓄积，或尽量减少进一步的蓄积，从而减少液体超负荷的不利影响。可以说，在恢复期后期使用利尿剂更安全。患者无需使用血管活性药物，灌注不足的风险较小。关于主题的证据很少而且相互矛盾。在液体超负荷的 ICU 人群中使用利尿剂的时机将与未来的 RCT 研究相关。脓毒症和脓毒性休克患者在液体复苏后发生液体超负荷的风险增加，大约 40% 的患者在 ICU 住院期间接受利尿剂。这使得限制性与自由性液体疗法的争论变得很重要。当灌注充足时，即使需要使用血管加压药，也应注意避免输液，如果灌注不足，重要的是在输液前评估是否有液体反应性。这将严重液体超负荷风险降至最低的方法。重要的是要记住，由于液体治疗、营养和用作药物溶剂的等渗钠液体，ICU 患者的钠摄入量通常远高于正常饮食摄入量。这是发生液体超负荷的重要辅助因素。使用低渗或低钠溶液作为维持液减少钠的摄入，将药物溶解在 5% 的葡萄糖或 5% 的葡萄糖中，并在可能的情况下转换为口服药物，可以最大限度地减少钠负荷和相关的水潴留。此外，减少钠摄入量可能会降低高钠血症的风险。与钠排泄相比，袢利尿剂可诱导更多的游离水排泄，并可能导致高钠血症的发生，这与死亡率增加有关。利尿剂抵抗对重症医师来说是挑战。输注袢利尿剂而不是推注以及联合袢利尿剂和噻嗪类药物或碳酸酐酶抑制剂可能会增加利尿剂的输出，但存在增加不良反应的风险。目前尚不清楚对液体超负荷的成人 ICU 患者使用袢利尿剂进行主动去复苏是否会改善患者的重要结局。缺少普遍接受的液体超负荷定义和液体超负荷的解决方案。没有测量液体状态的金标准方法，也没有普遍接受的液体超负荷定义。我们建议将体液超负荷定义为根据体液平衡、体重变化和临床检查评估的体液增加 > 5%。应以同样的方式评估液体超负荷的解决情况。单独使用时，替代结果过于不精确。入住 ICU 时的体重可能不代表患者的习惯性体重，并且在危重病期间肌肉质量会丢失，使得体重成为不精确的衡量标准。来自 ICU 的液体平衡将不精确，因为没有考虑转诊到ICU之前的住院时间。重病患者在入院时可能已经存在液体平衡受到影响，这在液体图表中没有反映出来。临床检查（水肿、肺部超声、放射学检查结果和其他措施）无法准确评估体液程度，但需要支持、纠正或确认体重和体液平衡发展的结果。讨论评估液体状态的所有替代测量值很重要，但超出了本次研究的范围。在使用利尿剂的证据不足的情况下，应仅限于根据生理和观察数据可能受益最多的患者。钠和水蓄积并伴有呼吸功能不全且无其他明确原因的患者可能从利尿剂中获益最多。回顾性数据表明，急性呼吸窘迫综合征患者使用袢利尿剂可降低死亡率。在对成人 ICU 患者用利尿剂治疗体液超负荷做出明确结论之前，需要低偏倚风险大型 RCT。

结论

19781655770365884