新型降糖药物的“肾”助攻（二）：SGLT

近十余年来，降糖药物的研发取得重大进展，多种新型降糖药物陆续上市，其中二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖共转动蛋白2（SGLT-2）抑制剂、胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂已显示出降糖作用之外的肾脏保护作用，并被相关临床指南或专家共识推荐。本文结合最新指南及临床试验总结、分析了新型降糖药物对2型糖尿病（T2DM）患者的肾脏获益，以期为临床更好地应用新型降糖药物提供参考。

SGLT-2抑制剂

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SGLT-2抑制剂主要通过抑制肾小管SGLT-2而降低肾糖阈、促进尿葡萄糖排泄，进而达到降低血糖的作用。目前已被我国批准的可在临床使用的SGLT-2抑制剂包括卡格列净、达格列净、恩格列净，其中卡格列净是首个完成以肾脏结局为主要终点事件研究的SGLT-2抑制剂。

CREDENCE研究发表于2019年，是一项关于卡格列净肾脏结局的随机对照试验，共纳入4 401例合并慢性肾脏病（CKD）〔估算肾小球滤过率（eGFR）介于30~90 ml·min-1·（1.73 m2）-1且尿白蛋白/肌酐比值（UACR）介于300~5 000 mg/g〕的T2DM患者并以复合性终末期肾病（ESRD）〔包括肾透析、肾移植、持续性eGFR<15 ml·min-1·（1.73 m2）-1、血肌酐倍增、肾病性或心血管性死亡〕为主要终点事件，结果显示：卡格列净与安慰剂相比可使患者包括ESRD、血肌酐倍增、肾病性死亡在内的肾脏特异性终点事件发生风险降低34%，使ESRD发生风险降低32%，并可降低尿白蛋白水平，延缓eGFR下降。基于卡格列净的心血管结局试验（CVOT）即CANVAS研究次要复合终点事件（全因死亡、心血管性死亡、蛋白尿进展、复合性心血管性死亡和因心力衰竭住院）进行的分析虽未发现统计学差异，但通过对肾脏特异性终点事件进行分析发现，卡格列净可使T2DM患者蛋白尿分类进展风险降低27%，使包括持续性eGFR下降、肾脏替代治疗或肾病性死亡在内的复合终点事件发生风险降低40%。

DAPA-CKD研究发表于2020年9月，是一项针对4 304例糖尿病和非糖尿病CKD〔eGFR介于25~75 ml·min-1·（1.73 m2）-1，UACR介于200~5 000 mg/g〕患者进行的随机对照临床试验，主要终点事件是持续性eGFR下降≥50%、ESRD、肾病性或心血管性死亡，结果显示：无论有无糖尿病，达格列净与安慰剂相比均可使CKD患者复合性终点事件发生风险降低39%，使肾脏特异性终点事件（持续性eGFR下降≥50%、ESRD和肾病性死亡）发生风险降低44%。DECLARE-TIMI 58是关于达格列净的CVOT，纳入的是合并动脉粥样硬化性心血管疾病或多重危险因素的eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者，次要心肾复合终点包括持续性eGFR下降≥40%且低于60 ml·min-1·（1.73 m2）-1、ESRD〔肾透析时间≥90 d、肾移植、持续性eGFR<15 ml·min-1·（1.73 m2）-1、心血管性或肾病性死亡〕，研究结果显示：无论有无动脉粥样硬化性心血管疾病，达格列净与安慰剂相比均可有效预防糖尿病肾病并延缓糖尿病肾病进展，并可使肾脏特异性终点事件发生风险降低47%，持续性eGFR下降≥40%且低于60 ml·min-1 ·（1.73 m2）-1发生风险降低46%，ESRD或肾病性死亡风险降低59%。

DELIGHT研究是一项随机、双盲、国际性、多中心研究，共纳入461例T2DM合并中重度CKD患者〔UACR介于30~3 500 mg/g，eGFR介于25~75 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕并在血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗基础上加用达格列净单药或联用沙格列汀，结果显示：与安慰剂比较，达格列净单药或联用沙格列汀均可有效降低T2DM合并中重度CKD患者UACR，其中治疗24周时采用达格列净单药治疗者平均UACR降低21%，而采用达格列净联合沙格列汀治疗者平均UACR降低38%，提示在血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗基础上加用达格列净单药即可有效降低T2DM合并中重度CKD患者尿白蛋白水平，而联用达格列净与沙格列汀则可更好地降低其血糖和尿白蛋白水平。

EMPA-REG OUTCOME研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际性、多中心CVOT，共纳入7 020例合并心血管疾病且eGFR>30ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者并在常规治疗基础上给予安慰剂或恩格列净治疗，结果显示：与安慰剂相比，在常规治疗基础上加用恩格列净可使合并心血管疾病且eGFR>30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者肾脏替代治疗风险降低55%，使血肌酐倍增风险降低44%，使肾脏终点事件〔新发肾病或肾病进展（进展为大量蛋白尿即UACR≥30 mg/g、血肌酐倍增、肾脏替代治疗或肾病性死亡）〕发生风险降低39%，使新发蛋白尿（UACR≥30 mg/g）发生风险降低38%；进一步对EMPA-REG OUTCOME研究中的UACR进行分析发现，无论存在微量白蛋白尿（UACR介于30~300 mg/g）还是大量蛋白尿（UACR>300 mg/g），恩格列净与安慰剂相比均能降低合并心血管疾病的T2DM患者尿白蛋白排泄。目前，关于恩格列净对糖尿病和非糖尿病CKD患者肾脏结局影响的研究——EMPA-KIDNEY研究正在进行中。

综上，SGLT-2抑制剂可有效降低T2DM患者尿白蛋白水平及包括eGFR持续性下降、血肌酐倍增、ESRD、肾病性死亡在内的肾脏复合终点事件发生风险。中华医学会糖尿病学分会、中华医学会内分泌学分会于2020年发布的《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》推荐T2DM合并CKD患者（不论糖化血红蛋白是否达标）联合应用SGLT-2抑制剂以改善肾脏结局；《2020 KDIGO临床实践指南：CKD患者的糖尿病管理》推荐二甲双胍和SGLT-2抑制剂作为糖尿病合并CKD患者的一线降糖药物；2021年美国糖尿病协会（ADA）指南推荐eGFR≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1和UACR≥300 mg/g的糖尿病肾病患者应用SGLT-2抑制剂。

需要注意的是，虽然《2020 KDIGO临床实践指南：CKD患者的糖尿病管理》和2021年ADA指南均指出eGFR≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者可以使用SGLT-2抑制剂，但2020年发布的《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》和2019年发布的《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识（2019年更新版）》并不推荐eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者使用SGLT-2抑制剂，因此临床应用SGLT-2抑制剂时也需根据T2DM患者eGFR调整剂量，其中eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者不受限制，45 ml·min-1·（1.73 m2）-1<eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者需减量，eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1者不推荐使用。

小 结

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随着新型降糖药物不断上市及越来越多的随机对照试验结果公布，临床治疗糖尿病肾病有了更多选择，且已有国内外指南对新型降糖药物在T2DM合并CKD患者中的应用进行了推荐。目前，多项关于新型降糖药物的以肾脏结局为主要终点事件的大型随机对照试验正在进行中，相信随着其研究结果公布及对新型降糖药物改善CKD患者肾脏结局作用机制的深入研究将为临床治疗T2DM，尤其是合并CKD的T2DM患者提供更多的药物选择方面的新证据，但由于T2DM合并CKD患者eGFR会出现不同程度的降低、eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者应用新型降糖药物可能会出现药动学和药效学改变，因此选择新型降糖药物改善T2DM合并CKD患者肾脏结局时还应确保其安全性，并注意在使用过程中监测不良反应的发生。

编辑：鹿飞飞

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