新型降糖药物的“肾”助攻（一）：DPP

近十余年来，降糖药物的研发取得重大进展，多种新型降糖药物陆续上市，其中二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖共转动蛋白2（SGLT-2）抑制剂、胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂已显示出降糖作用之外的肾脏保护作用，并被相关临床指南或专家共识推荐。本文结合最新指南及临床试验总结、分析了新型降糖药物对2型糖尿病（T2DM）患者的肾脏获益，以期为临床更好地应用新型降糖药物提供参考。

DPP-4抑制剂

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GLP-1主要以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，而DPP-4抑制剂主要通过抑制DPP-4来减少GLP-1在体内的失活、提高内源性GLP-1含量。目前已在国内上市的DPP-4抑制剂包括利格列汀、沙格列汀、西格列汀、维格列汀、阿格列汀，其中除利格列汀外，其他DPP-4抑制剂75%以上经肾脏排泄，而由于慢性肾脏病（CKD）患者常存在肾小球滤过功能下降，因此临床应用DPP-4抑制剂时需注意根据患者估算肾小球滤过率（eGFR）调整剂量；利格列汀仅有5%经肾脏排泄，CKD 1~5期患者均无需根据eGFR调整剂量。

2019年发表的CARMELINA研究是一项关于利格列汀的国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共纳入6 979例有心血管高风险〔有血管性疾病（包括冠状动脉疾病、卒中或周围血管疾病）且尿白蛋白/肌酐比值（UACR）>30 mg/g〕和肾病高风险〔eGFR介于46~75 ml·min-1·（1.73 m2）-1且UACR>200 mg/g或eGFR介于15~45 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕的T2DM患者并随机给予利格列汀或安慰剂治疗，主要终点事件是首次发生心血管性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中，次要终点事件是肾脏复合终点事件，即首次发生终末期肾病（ESRD）、肾病性死亡、持续性eGFR降低≥40%；结果显示：利格列汀与安慰剂相比虽可有效延缓蛋白尿分类的进展（如从正常蛋白尿进展为微量或大量蛋白尿、微量白蛋白尿进展为大量蛋白尿），但并未降低肾脏复合终点事件发生风险。

针对4项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验的汇总分析结果显示，利格列汀联合血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂治疗24周可有效降低T2DM患者尿白蛋白水平，且不受收缩压和糖化血红蛋白水平影响，但治疗前后eGFR变化无临床意义；针对13项随机对照试验的汇总分析结果显示，利格列汀治疗可使T2DM患者临床相关肾脏不良事件发生风险降低16%。MARLINA-T2D研究是针对利格列汀的首个旨在探讨在常规治疗基础上使用利格列汀对T2DM合并蛋白尿患者肾病影响的随机、安慰剂对照、前瞻性临床试验，共纳入360例糖化血红蛋白介于6.5%~10.0%、eGFR≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1且UACR介于30~3 000 mg/g的T2DM患者，但结果未发现利格能降低T2DM合并蛋白尿患者尿白蛋白水平。

SAVOR-TIMI 53研究通过对随机接受沙格列汀或安慰剂治疗的16 492例T2DM患者肾脏结局进行分析发现，即使患者尿白蛋白水平正常，沙格列汀也具有减少蛋白尿的作用，但其与安慰剂对eGFR的影响是相似的；一项纳入120例合并高血压、蛋白尿（UACR介于30~3 000 mg/g）的T2DM患者的单中心研究结果显示，在接受稳定剂量肾素-血管紧张素系统抑制剂基础上给予沙格列汀和维格列汀治疗12周均可有效降低患者UACR。

一项针对47例T2DM患者的初步研究发现，维格列汀治疗8周可有效降低患者UACR。一项关于西格列汀对T2DM患者尿白蛋白水平影响的单中心研究发现，西格列汀治疗6个月后可降低患者尿白蛋白水平，但eGFR无明显变化；TECOS研究是一项关于西格列汀的心血管结局试验（CVOT），结果却未发现西格列汀能降低T2DM患者临床相关肾脏不良事件发生风险。另有研究发现，61例T2DM患者UACR经阿格列汀治疗12周后较治疗前降低。目前尚缺乏关于DPP-4抑制剂的以肾脏结局为主要终点事件的大型、多中心、随机对照临床试验。

小 结

随着新型降糖药物不断上市及越来越多的随机对照试验结果公布，临床治疗糖尿病肾病有了更多选择，且已有国内外指南对新型降糖药物在T2DM合并CKD患者中的应用进行了推荐。目前，多项关于新型降糖药物的以肾脏结局为主要终点事件的大型随机对照试验正在进行中，相信随着其研究结果公布及对新型降糖药物改善CKD患者肾脏结局作用机制的深入研究将为临床治疗T2DM，尤其是合并CKD的T2DM患者提供更多的药物选择方面的新证据，但由于T2DM合并CKD患者eGFR会出现不同程度的降低、eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者应用新型降糖药物可能会出现药动学和药效学改变，因此选择新型降糖药物改善T2DM合并CKD患者肾脏结局时还应确保其安全性，并注意在使用过程中监测不良反应的发生。

编辑：鹿飞飞

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