NK细胞疗法=“肿瘤克星”？NK细胞疗法发展现况大解析

近几个月，随着北医三院张煜医生对医学界肿瘤治疗“乱象”的披露，自然杀伤细胞（Natural killer cell，NK细胞）免疫疗法也随之进入人们的视野。但是，肿瘤治疗本身是一个及其复杂的医疗行为，存在个体差异性大等问题，同时，NK细胞治疗或多或少存在平台乱象，这让许多民众对NK细胞治疗抱有悲观的态度，NK细胞究竟能否成为肿瘤治疗领域的明日之星呢？

图1: NK细胞与肿瘤细胞应激（来源：Cambridge University）

肿瘤免疫疗法是近年来“异军突起”的明星治疗方法，挽救了许多癌症晚期病入膏肓的患者，以PD-1抗体治疗及CAR-T细胞免疫疗法的应用最为广泛。然而，已经进入临床的这些肿瘤免疫疗法或多或少存在疗效不足、无法有效靶向实体瘤等问题。因此，早在二十年前，科学家就将开始尝试使用杀伤能力更为直接NK细胞进行肿瘤治疗…

图2: 《工作细胞》中登场的NK细胞（来源：百度百科）

NK细胞的先天抗癌优势

科学家于20世纪60年代鉴定出NK细胞，发现其具有杀伤癌细胞及被感染细胞的功能[1]。NK细胞的表型为CD3-CD56+，主要分布于骨髓、外周血和脾脏当中，占外周血淋巴细胞的10%~20%。NK细胞的主要来源于骨髓中的CD34造血干细胞（hemapietic stem cell，HSC），HSC通过发育形成NK/T祖细胞，NK/T祖细胞进一步发育成熟NK细胞或T细胞。

然而，为何NK细胞在肿瘤治疗领域备受瞩目呢？实质上，NK细胞是一类固有免疫细胞，是机体防御感染和抗肿瘤的第一道防线。作为免疫系统中一种重要的效应细胞， NK细胞过继性免疫疗法是细胞生物治疗方法之一。这种方法是向肿瘤患者回输经体外诱导培养的NK细胞，在机体中直接或间接杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。NK细胞无需预先致敏，且无主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）限制性，可杀伤肿瘤细胞或被感染的细胞，具有广谱的抗肿瘤作用。这是NK细胞区别于T细胞相关肿瘤免疫治疗的一大优势。

另一优势在于，NK细胞能够靶向MHC（或称为HLA）分子缺失的肿瘤细胞，通过释放细胞毒性穿孔素和颗粒酶，从而诱发肿瘤细胞凋亡；亦可通过分泌一系列细胞因子，如γ干扰素（interferon-gamma，IFN-γ）及肿瘤坏死因子（tumornecrosis factor，TNF）等，调节免疫反应而间接杀伤肿瘤细胞。因此，NK细胞在抗肿瘤免疫细胞治疗中具有巨大的潜力。

图3: NK细胞-肿瘤免疫循环[2]

NK细胞疗法不良反应发生率低于T细胞疗法

与T细胞疗法相比，NK细胞拥有其独特的抗癌优势。以CAR-T及CAR-NK细胞疗法为例。首先与CAR-T细胞不同，CAR-NK细胞保留了通过其天然受体识别和靶向肿瘤细胞的内在能力，从而通过CAR靶向治疗时，肿瘤细胞能够逃脱杀伤的可能性降低。其次，CAR-NK细胞疗法，在多个临床试验中，均显示数天至数周内不会发生免疫排斥反应。因此，与许多CAR-T细胞疗法的临床试验相比，CAR-NK细胞疗法均未表现出类似的安全问题，例如不存在细胞因子释放综合征的困扰。最后，NK细胞不需要严格的HLA匹配，因此不会引起移植物抗宿主病，这是CAR-NK细胞疗法的巨大优势，同时也是CAR-T细胞免疫治疗的重大风险。

图4: NK细胞制作流程[3]。与大部分免疫疗法相同，NK细胞疗法有两类治疗方式，一类是自体或是异体NK细胞疗法；另一类是CAR-NK疗法。

NK细胞疗法国际发展现况

虽然NK细胞免疫疗法已经成为细胞免疫疗法领域最前沿技术之一。 但目前NK细胞免疫疗法全球还没有一项被卫生监管当局批准上市。但从2019年以来，已有多家细胞治疗公司研发的产品获美国FDA研究性新药（IND）申请。

目前已有多种NK细胞疗法通过美国FDA批准，进入临床试验。其中包括[4]：

2019年3月，美国FDA接受NKMax America公司研发的SNK01研究性新药（IND）申请，IND批准允许NKMax America启动I期临床试验，以评估SNK01在患有常规治疗难以治愈的病理证实的癌症的成人中的安全性和耐受性。

2019年6月，FDA批准NantKwest公司的PD-L1 t-haNK新药临床试验申请（IND），这是该项目在局部晚期或转移性实体瘤中的首次人体临床试验。

2019年9月，美国FDA批准Fate Therapeutics的在研疗法FT596的研究性新药(IND)申请。FT596源自克隆主诱导多能干细胞(iPSC)系，是该公司首个现成的CAR-NK细胞免疫疗法，靶向多种肿瘤相关抗原。

2021年3月，美国新泽西州临床生物技术公司Celularity 宣布他们研发的人胎盘造血干细胞衍生的NK细胞疗法CYNK-001获得美国FDA的快速通道认证，用于治疗成年人多形性胶质母细胞瘤（GBM）。

值得一提的是，在2021年的2月，在我国CDE官网显示，首款靶向间皮素（Mesothelin）的CAR-NK细胞疗法临床申报获得受理，这成为国内首款申报临床的CAR-NK细胞疗法。

图5: 首款申报临床的CAR-NK细胞疗法

可以说，在NK细胞治疗领域，我国关于NK细胞研究数量在国际上处于领先水平，但研究水平多处于临床前状态，多数未进行临床转化。笔者在clinicaltrials.gov官网以“NK cells”、“CAR-NK”为关键词检索，截止5月25日，共有1439项与NK细胞相关的研究登记在表。其中，美国有579项在研项目，而中国以361项研究紧跟其后，且大部分都是由医院或者学术机构自主开展的学术研究。

图6: clinicaltrials.gov官网NK细胞相关在研项目

NK细胞未来发展方向

其实，NK细胞疗法仍然还有较多难题需要解决，如肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制、NK细胞增殖和存活所必需的生长因子的缺乏等。简而言之，尽管NK细胞在控制肿瘤生长方面具有活性，但它们对多种免疫抑制机制敏感，这些机制在TME中是活跃的。许多与癌症相关的可溶性免疫抑制分子对NK细胞功能产生负面影响，包括IL-10、吲哚胺2,3-双加氧酶、前列腺素E2和巨噬细胞移动抑制因子。转化生长因子β（TGF-β）是目前研究最多的对NK细胞具有免疫抑制作用的分子之一。另外，缺氧是TME中NK细胞杀伤活性的另一个重要障碍。

2021年初，有学者Nature Reviews Clinical Oncology发表的一篇题为“Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy”的综述研究中介绍了多种靶向人类癌症的NK细胞疗法以及增强体内NK细胞活性的方法，并为NK细胞疗法研究确定了未来的方向。文章指出，NK细胞定向疗法的发展通常有两个主要重点：优化用于过继转移的治疗性NK细胞的来源，以及增强NK细胞在体内的细胞毒性和持久性[5]。

未来研究方向包括IL-2和IL-15被鉴定为提高NK细胞活性的关键细胞因子。在过去10年中，IL-15逐渐取代了IL-2。在黑色素瘤、结直肠癌、淋巴瘤和肺癌等癌症同源小鼠模型上进行的初步研究中，rIL-15具有良好的耐受性，调节NK细胞和CD8 T细胞群的扩增，促进肿瘤消退并降低转移率。同时rIL-15可作为单一疗法，也可以作为NK细胞过继细胞疗法的佐剂。除rIL-15外，目前还有其它几种利用IL-15的免疫刺激作用的方法正在进行临床测试。

最后，值得一提的是，供体来源的传统细胞疗法具有若干障碍，“现货型”产品对于实现过继性NK细胞疗法的广泛获得至关重要。而NK细胞特别适合采用“现货”模式，主要原因在与T细胞不同，NK细胞不需要通过MHC分子呈递抗原才能识别和杀死靶细胞。

随着科学界对NK细胞更深入的研究，NK细胞的应用范围越来越广泛。在国外，有关NK细胞的研究如火如荼；在国内，NK细胞也已走上临床研究之路。尽管NK细胞被赋予了更多期望，在抗肿瘤领域展现出非凡前景，但仍然也存在一些问题和挑战，未来的治疗方法不仅必须将NK细胞靶向肿瘤细胞，而且还必须通过增加这些淋巴细胞在体内的持久性，来最大限度地提高治疗性NK细胞产品的有效性。相信随着科学不断发展，NK细胞未来必将在防癌抗癌等领域得到更广泛的应用。

参考资料：

1.    Cudkowicz, G. and J.H. Stimpfling, HYBRID RESISTANCE TO PARENTAL MARROW GRAFTS: ASSOCIATION WITH THE K REGION OF H-2. Science, 1964. 144(3624): p. 1339-40.

2.    Bald, T., et al., The NK cell-cancer cycle: advances and new challenges in NK cell-based immunotherapies. Nat Immunol, 2020. 21(8): p. 835-847.

3.    Pfefferle, A. and N.D. Huntington, You Have Got a Fast CAR: Chimeric Antigen Receptor NK Cells in Cancer Therapy. Cancers (Basel), 2020. 12(3).

4.    梅斯医学, 肿瘤NK细胞免疫疗法惹争议，新型疗法何去何从. 梅斯医学, 2021.

5.    Myers, J.A. and J.S. Miller, Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol, 2021. 18(2): p. 85-100.

相关知识

中国基因与细胞治疗研究突飞猛进！国内多家基因、生物技术企业展露锋芒
23岁小伙起红疹被误诊6年，近期被确诊为T细胞淋巴瘤
疫苗增强CAR-T细胞疗法，或根除某些实体瘤
120万元一针癌细胞清零？CAR-T细胞治疗药物是如何发挥作用的
最新消息！30余款抗肿瘤1类新药在中国获批临床
mRNA疗法：肿瘤免疫治疗的新曙光？
从《癌症传》到《细胞传》，不会写作的肿瘤学家不是好医生
食管鳞状细胞癌新型疗法问世 FDA批准2种Opdivo免疫治疗方案
神经干细胞治疗：攻克帕金森病的“上海魔法”
造血干细胞移植治疗神经系统疾病的研究进展

网址: NK细胞疗法=“肿瘤克星”？NK细胞疗法发展现况大解析 https://www.trfsz.com/newsview45768.html