《柳叶刀》子刊：39万大数据证实免疫治疗两年后停药或安全可行

近年来，免疫治疗显著改善了患者生存期，从后线逐步前移至一线，改变了肿瘤治疗的格局。然而，作为免疫治疗重要分支的免疫检查点抑制剂（ICIs），其最佳使用时长，尤其是是否应超过两年，临床上存在广泛争议。

目前，不少研究结论提示，指出免疫治疗在持续两年后停药是安全可行的，且进一步延长治疗期限并未显现出额外的治疗益处。近期，8月份《柳叶刀》子刊发布的一项大规模研究，更是为这一观点提供了强有力的支持性证据。

《柳叶刀》子刊：39万例患者大数据证实，免疫治疗用满2年, 安心停药!

关于免疫治疗用满2年能否停药这一问题最大规模的临床研究结果发表于《The Lancet Regional Health-Europe》，再次证明了免疫治疗用满2年后可以停药，继续使用并不会带来更多的生存获益。

《The Lancet Regional Health-Europe》截图

其数据来自于法国国家健康保险数据库（SNDS），纳入了2015-2022年被诊断为肺癌的39万例患者，其中，4.3万患者接受了帕博利珠单抗治疗。共计纳入43359例接受帕博利珠单抗（K药）作为一线治疗的受试者，其中3214人用满了2年。

选择继续治疗的患者又继续使用了33.2个月（中位时间）的帕博利珠单抗。在25.9个月的随访时间中，接受帕博利珠单抗治疗患者的OS为15.3个月，采用帕博利珠单抗一线治疗的患者中位OS为15.7个月，后线治疗中位OS为13.7个月。

此外，随访记录显示，继续治疗的患者4年生存率95.0%，5年生存率85.6%，6年生存率77.2%；而停止治疗的患者4年生存率96.1%，5年生存率87.3%，6年生存率77.0%。可见，两组患者在总生存率上几乎一致。

2年后停药与继续治疗的患者，生存率几乎一致

然而，也有研究也指出，停药后患者仍面临一定的复发风险。KeyNote-010研究中有79例患者完成了2年免疫治疗，这部分患者初始治疗的ORR达到94.9%，以2年治疗完成作为新的基线，患者2年OS率(即从诊断开始约4年OS率)达到86.3%，中位OS无法计算，出现疾病进展(包括1例死亡事件)的概率为29.1%。

NK细胞疗法抗癌疗效强劲且持久，晚期也能实现带瘤生存4年

对于免疫药物治疗停药风险、继续用药带来副作用等问题，是否有其它疗效更持久、更安全的抗癌方式呢？《Oncotargets and Therapy》期刊曾报道了一例晚期肝细胞癌患者的临床案例。

2016年6月，一名59岁的男性被确诊为晚期弥漫性肝细胞癌（HCC），经过TACE和化疗等方式治疗后，患者的肿瘤并未明显缩小，反而因化疗导致身体状况急剧恶化。

在2017年3月至2018年7月期间，患者开始接受NK细胞治疗，总共应用了近150亿NK细胞。NK细胞干预方案：采取每月1次、连续2天应用，并且在NK细胞治疗期间，患者未接受其他任何治疗。

NK细胞治疗前和治疗期间的CT扫描结果

经过1年4个月的NK细胞治疗后，患者右肝叶中的多个肿瘤大小明显减小。后续数据更显示，该患者的生存时间超过了48个月，即实现了带瘤生存超过4年。

CIK细胞疗法：疾病控制率高达93.1%，增加治疗周期，获益更多

国际知名期刊《Frontiers in immunology》曾刊登了一篇关于联合CIK细胞疗法治疗局部晚期或转移性胃癌（GC）的研究论文。共59名患者参加了该研究，其中，28名患者接受了SOX方案（S-1+奥沙利铂）治疗，31名患者则接受了CIK-SOX方案（CIK细胞+SOX）治疗。

两组患者的PFS和OS情况

结果显示：CIK-SOX组的中位PFS（无进展生存期）为6.9个月，SOX组为4.9个月。CIK-SOX组和SOX组的中位OS（总生存期）分别为17.8个月和9.75个月，即应用免疫细胞治疗后患者的生存期提升近一半。其中，在18个月时，两组OS率分别为48.4%和28.6%。CIK-SOX组的ORR（客观缓解率）为55.2%，DCR（疾病控制率）为93.1%；SOX组的ORR和DCR分别为32.0%和88.0%。

进一步分析发现，CIK治疗周期的增加会给患者带来更显著的生存获益。CIK-SOX组中，患者细胞治疗周期的中位数为5，28例患者接受的细胞治疗周期不少于3个，25例患者接受的细胞治疗周期不少于4个。与接受CIK细胞治疗周期更少的患者相比，接受细胞治疗≥3周期和≥4周期的CIK-SOX组患者在PFS、OS方面获益明显更优。

小结

无论是免疫治疗2年后停药还是继续治疗，都应根据患者自身情况来选择。因为每位患者的肿瘤生物学特性与免疫状态千差万别，治疗决策的制定必须基于个体化的综合考量，以确保治疗效果最大化、风险最小化。尽管《柳叶刀》子刊的研究为我们揭示了免疫治疗两年停药的安全性与合理性，但我们也应清醒地认识到，停药后的复发风险等问题仍不可忽视。

目前，免疫细胞疗法（包括NK疗法、CIK疗法、DC-CIK疗法等）正以前所未有的速度发展，其在延长患者生存期、提高生活质量方面的卓越表现，为肿瘤治疗开辟了新的方向。随着科研的不断深入与技术的持续创新，我们有理由相信，未来的免疫治疗将更加精准、高效，能够为广大肿瘤患者带来更加全面、个性化的治疗方案，大大提高患者的临床获益。

参考资料：[1]Rousseau, Adrien et al. "Impact of pembrolizumab treatment duration on overall survival and prognostic factors in advanced non-small cell lung cancer: a nationwide retrospective cohort study." The Lancet regional health. Europe vol. 43 100970. 29 Jun. 2024, doi:10.1016/j.lanepe.2024.100970

[2]Hong G, Xie S, Guo Z, Zhang D, Ge S, Zhang S, Gao W. Progression-Free Survival of a Patient with Advanced Hepatocellular Carcinoma Treated with Adoptive Cell Therapy Using Natural Killer Cells: A Case Report. Onco Targets Ther. 2022 Mar 15;15:255-266. doi: 10.2147/OTT.S344707. PMID: 35313527; PMCID:PMC8934175.

[3]Ma, Xiaoting et al. "Autologous CIK cells combined with chemotherapy as the first-line treatment for locally advanced or metastatic gastric cancer is safe and feasible." Frontiers in immunology vol. 14 1267369. 1 Nov. 2023, doi:10.3389/fimmu.2023.1267369

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