成人神经系统疾病基因检测的实用性指南

神经遗传性疾病具有高度的遗传和临床异质性，某一种表型可以由许多不同的基因引起，而一个基因又可以导致多种不同的表型，甚至在同一家系中会出现表型截然不同的同胞；而且，临床上可能会遇到各种诊断挑战，比如：家族史阴性的、表型不完全外显的、新发突变造成的散发个体、意义不明的变异......

随着基因检测技术的发展和检测成本的降低，基因检测在临床诊治成人神经系统疾病领域中发挥着越来越重要的作用。社会和公众对基因检测的认知程度也逐渐增加，医生常常会被问到：哪些患者需要基因检测？应该选择什么类型的检测？基因检测对于患者有何益处？如果临床医生不了解基因检测的技术特点和检测范围，就有可能发生误诊误治。

近期《Journal of Neurology》发表了一篇针对成人神经系统疾病的实用性临床指南。文章总结了共济失调、亨廷顿舞蹈病（HD）、痴呆、癫痫、脑白质营养不良/脑白质病、运动神经元病（MND）、肌病、周围神经病、帕金森病（PD）和肌张力障碍（DYT）相应的基因检测适应症、方法，并强调了基因检测对当前治疗方法的影响。

一、共济失调（Ataxia）

1.1 基因检测的适应症与阳性率

小脑性共济失调的鉴别诊断谱十分广泛，可能包括结构性、血管性、中毒/代谢性、营养性、自身免疫性、退行性和遗传性原因。对于脑影像学无特异性诊断线索，且排除其他获得性原因的慢性/渐进性共济失调患者，建议进行基因检测，无论是否报告阳性家族史。患者发病年龄越早和阳性家族史是增加基因检测诊断率的重要因素，但没有共济失调症状的家族史并不能排除遗传性原因。某些特殊体征也可能增加基因检测获益，例如：痉挛状态。检测的阳性率因检测策略和研究人群的不同而有所变化，范围在20%-50%。

1.2 基因检测的方法

更多的成人遗传性共济失调是由三核苷酸重复序列扩增（repeat expansions，REs）引起的，而全外显子测序（whole exome sequencing，WES）并不能很好的检出REs，推荐首先检测共济失调的RE障碍靶向panel。REs引起的共济失调包括：脊髓小脑性共济失调（SCA），齿状核红核苍白球路易体萎缩（DRPLA）、脆性X相关震颤-共济失调综合征（FXTAS）、Friedreich共济失调、伴周围神经病和前庭反射消失的小脑性共济失调综合征（CANVAS）。→如果RE检测无阳性发现，可以考虑WES，或者含线粒体基因组在内的全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）。

1.3 检测的临床意义

对于Friedreich共济失调，临床试验证明Nrf2激动剂Skyclarys（omaveloxolone）可改善神经功能，该药已于2023年获FDA批准上市。[补充：Ceredist（他替瑞林）于2009年在日本上市，用于治疗SCA十余年]另外，一些罕见的遗传性共济失调可以通过膳食补充或限制来治疗，比如：维生素E缺乏性共济失调、Refsum病（一种植烷酸贮积症）。虽然多数遗传性共济失调还没有有效的疾病修饰疗法，但部分患者需要监测神经系统外的损害，例如：Friedreich共济失调的心肌病，共济失调毛细血管扩张症中的癌症筛查。

二、亨廷顿舞蹈病（HD）

2.1 基因检测的适应症与阳性率

对于渐进性运动功能障碍、认知功能下降和精神障碍的成年患者（这是成人起病HD的典型三联征），无论是否有阳性家族史，均应考虑行HD基因检测。对于家族史（-）的此类患者，基因检测对于诊断或排除其他神经遗传退行性疾病的诊断尤为重要。对于家族史（+）的有症状的个体，基因检测是确诊的金标准毋庸置疑，但是需要注意的是，参加临床试验的患者也应提供确诊性基因检测。当临床高度怀疑HD的分子确诊率达80%以上。（症状前筛查涉及到更复杂的伦理问题，本文并未提及）

2.2 基因检测的方法

疑诊HD的患者应进行HTT基因三核苷酸（CAG）重复检测。与其他RE疾病一样，诊断的关键标准是重复的次数：HD完全外显的重复次数≥40次；而当CAG重复次数为36-39次时，外显降低和/或呈不同表型。→如果未提示HD诊断，那么基因检测范围应扩大到共济失调RE的panel（原文建议包含C9orf72的重复扩增panel，可能与欧美人群C9orf72突变频率较高有关，但是我查阅的文献提示这个基因与家族性FTD、ALS有关，为啥会出现在HD的基因检测建议里呢？我有点费解）。→如果还是阴性，并且仍然高度怀疑为遗传性疾病，应进行WES或WGS。

2.3 检测的临床意义

目前，丁苯那嗪和氘丁苯那嗪是FDA批准的唯二用于治疗HD舞蹈样运动的药物。（后者已于2020年在中国上市，另外2023年8月中华神经科杂志发表了《中国亨廷顿病诊治指南2023》，其中有更详细的对症治疗措施）

三、痴呆（Dementias）

3.1 基因检测的适应症与阳性率

对于阿尔茨海默病（AD），建议对家族内发病≥3人或发病年龄<60的患者进行基因检测。早发型AD，包括家族性和散发性的相关研究表明，淀粉前体蛋白（APP）、早老素1（PSEN1）和早老素2（PSEN2）的基因检出率为5-13%。载脂蛋白E（APOE）ε4基因型有助于预测家族性AD的风险。而对于无家族史、>65岁发病的AD，一般不常规检测基因。

额颞叶痴呆（FTD）是导致早发性非AD痴呆的重要原因。由于FTD相对于AD和其他与年龄相关的神经退行性痴呆具有较高的家族性发病率，因此应对相关患者应进行FTD的基因检测，检出率约15.4 %。如果患者同时伴有肌萎缩侧索硬化症（ALS）或者有较强的家族史，则检出率可达到64.1%。遗传性FTD中，以MAPT、GRN和C9orf72这三个基因占比最多；而在FTD-ALS和有家族史的患者中，高达88%可能具有C9orf72致病性重复扩增。

路易体痴呆（DLB）与AD和PD具有共同的临床特征；由于多数DLB是散发性的，其致病基因尚不明确。当有患者有痴呆、PD或戈谢病的家族史时，应考虑进行基因检测，因为这些疾病之间存在相似的遗传风险。SNCA的致病性变异可引起PD或DLB，而APOE和GBA变异已被确定为中度危险因素。

3.2 基因检测的方法

对于AD、DLB或FTD，考虑到这些疾病的临床和遗传的表型之间存在重叠，建议采用覆盖面更广的基因检测方法。建议从涵盖C9orf72重复扩增的痴呆相关基因开始检测，→如果初筛阴性，再采用WES/WGS。如果患者有ALS或共济失调症状或家族史，可以首选GS，因为可以同时对REs进行评估。若疑诊患者为家族性朊蛋白病fCJD（虽然痴呆基因包可能也包含PRNP基因），需要凝胶电泳、等位基因特异性Sanger测序或长读长测序，因为二代测序很难检测到八肽重复区序列的插入。

3.3 检测的临床意义

虽然目前还没有获批的痴呆基因靶向治疗。但重要的是，由于缺乏特异性生物标记物，而且临床并不总是与病理一致，所以结合基因检测或许可以更早、更准确诊断；也可以为临床试验入组提供依据。（还可以争取宝贵的治疗窗口期）基因如何影响到临床决策，比如今年美国FDA已经批准Lecanemab（仑卡奈单抗）用于治疗早期AD（且该药已经引入我国），对于APOE ε4基因型的患者也能并不适宜，因其发生淀粉样蛋白相关影像异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）的风险增加。

四、癫痫（Epilepsies）

4.1 基因检测的适应症与阳性率

ILAE癫痫基因组学工作委员会2022年建议以下条件之一的癫痫患者进行基因检测：（1）阳性家族史；（2）智力障碍，孤独症，或畸形；（3）药物治疗不敏感。癫痫性脑病的基因检出率可＞20%，包括：Lennox-Gastaut综合征（LGS），癫痫伴智力障碍，婴幼儿期起病的癫痫和家族性癫痫。部分单基因或多基因遗传的特殊癫痫表型已被明确提出，比如：结节性硬化症、Dravet综合征、家族性脑海绵状血管畸形、皮层下带状灰质异位、脑室周围结节状灰质异位、进行性肌阵挛癫痫等。

此外，偏瘫型偏头痛表现为短暂的局灶性神经功能缺损的先兆，随后出现头痛，可能被误认为是癫痫发作。该病由CACNA1A、ATP1A2、SCN1A基因变异引起的，因为这3个基因也与癫痫相关，提示可能存在生物学基础上的重叠。

4.2 基因检测的方法

由于癫痫已经发现数百个相关的致病基因，且具有遗传异质性，所以基因检测策略应该更加广泛。优先推荐WES。患者父母验证有助于解释和鉴定的新发变异。

4.3 检测的临床意义

癫痫的基因诊断影响了12-80%病例的管理策略，可分为以下几类：（1）药物的选择：比如，Dravet综合征可使用芬氟拉明（又名氟苯丙胺，国内尚无此药）和司替戊醇（已于今年国内首仿上市），但是要避免使用钠离子通道阻滞剂（卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠和拉莫三嗪）；使用依维莫司治疗结节性硬化症；使用生酮饮食治疗葡萄糖转运体1缺陷综合征（GLUT1-DS）。（2）老药新用：比如，使用美金刚治疗GRIN2A突变相关癫痫性脑病；奎尼丁用于治疗KCNT1相关癫痫。（3）提示其他神经系统外症状的筛查：比如，FLNA变异的患者需要筛查心脏结构的异常；结节性硬化症患者除了脑部还需要筛查皮肤、肾脏、心脏等器官的症状。（4）对预后的判断：癫痫可以是一些神经遗传代谢病的表型之一，有助于判断良性或恶性预后，还可以提示未来的症状进展。

五、脑白质营养不良

5.1 基因检测的适应症与阳性率

成人起病的遗传性脑白质营养不良（脑白质病）的诊断线索有：家族史、发病年龄＜50岁和多系统病变，但有时临床上很难与获得性脑白质病相鉴别，比如多系统硬化（MS）。对于排除获得性病因的、对称性、融合性脑白质病患者，建议行基因检测。成人脑白质病的基因检出率为25%-38%（而儿童脑白质病检出率可达85%）。

5.2 基因检测的方法

考虑到遗传性脑白质病的表型、基因的巨大异质性，建议首选WES或WGS。需要强调的是，在行基因检测的同时，还需要进行血、尿代谢检测（包括：极长链脂肪酸、胆甾烷醇、溶酶体酶、血尿氨基酸），从而辅助判断疾病表型和解释意义不明的潜在变异。

5.3 检测的临床意义

（1）疾病修饰治疗：2022年FDA批准了针对肾上腺脑白质营养不良男性患儿的基因疗法（Skysona），而在此之前的方法仅有同种异体造血干细胞移植。（2）疾病监测：许多遗传性脑白质病是多系统受累的疾病，因此需要筛查和监测神经系统以外的症状。典型的比如，线粒体病的心功能筛查，糖原贮积病的心脏和肝功能筛查，以及肾上腺脑白质营养不良的内分泌功能障碍筛查。

六、运动神经元病

6.1 基因检测的适应症与阳性率

对于新诊断的肌萎缩侧索硬化（ALS）患者，最新观点倾向于进行基因检测。新发变异、不完全外显、或者家庭成员提早过世都可能会造成假阴性家族史资料。目前已知参与ALS发病的基因有40多个，欧美患者最常见的是C9orf72突变，但我国家族性ALS的致病基因谱与欧美不同，以FUS、TARDBP基因是我国常见的突变基因。

此外，表现为MND症状的患者进行基因检测，有助于鉴别遗传性痉挛性截瘫、脊肌萎缩症、Kennedy病等疾病。

6.2 基因检测的方法

2023年ALS基因检测和咨询指南建议所有患者行含C9orf72重复扩增在内的基因检测。检测ATXN2重复扩增可判断ALS的危险因素。→如未检出，则应进行WES/WGS。我国ALS诊断和治疗专家共识2022建议通常检测C9ORF72、SOD1、TARDBP和FUS基因突变，可行C9ORF72基因重复突变检测及外显子测序。

6.3 检测的临床意义

许多ALS患者在就诊时已经发生严重的吞咽或呼吸功能障碍，有效的基因检测可以为有需要的患者提供参与临床试验治疗的机会。2023年FDA批准了Qalsody（tofersen，托夫生）的加速上市，该药用于治疗SOD1突变的ALS高压标准。目前FDA获批用于治疗脊肌萎缩症的已有三种药物，分别是Nusinersen（诺西那生）、Zolgensma（索伐瑞韦）和Risdiplam（利司扑兰）。

此外，基因检测鉴别HSP的意义在于，避免因误诊为多发性硬化接受不必要的免疫治疗，以及避免误诊为脑性瘫痪而缺少后代的遗传咨询。

七、肌病（Myopathies）

7.1 基因检测的适应症与阳性率

迄今为止已经确定了超过200个遗传学肌病的致病基因，对所有原因未明的肌病患者，以及获得性肌病但对免疫治疗无反应的患者，不论有无家族史，均应进行基因检测。不同研究中得出的基因检出阳性率在30-50%之间。

7.2 基因检测的方法

多数情况肌病的首先基因检测是肌病的panel，其次选择ES/GS；如果患者伴有多系统受累，则应首先选择WES/WGS。然而，有几种常见肌疾的遗传变化较为复杂，包括肌强直性肌营养不良、Duchenne型和Becker型肌营养不良、面肩肱型肌营养不良和眼咽型肌营养不良，可能会出现WES无法检出的缺失或REs。所以到底是针对性检测还是广撒网，考虑到肌病临床表型高度重叠，建议首先行WES/WGS，如果未检出，再检测REs。

肌活检对于炎症性肌病和获得性肌病的诊断、评价具有重要作用，但由于基因检测的侵入性相对较小，可以在活检前先行基因检测。

7.3 检测的临床意义

在遗传性肌肉疾病中，最近有Eteplirsen和Viltolarsen两种药物获批用于治疗Duchenne型肌营养不良（DMD）；而对于庞贝病，早在2010年就已经开始使用酶替代疗法。另外还有多种类型的遗传性肌病正在进行靶向治疗的临床试验。

八、周围神经病

8.1 基因检测的适应症与阳性率

腓骨肌萎缩症（CMT）是最常见的遗传性周围神经病，典型表型以远端运动无力为主，感觉症状相对不突出，伴有高弓足、锤状趾等足部畸形。通常遗传检测的阳性率为60-70%，当电生理表明脱髓鞘改变，或有相关家族史时，检出率更高。一项针对周围神经病的诊断流程建议对满足以下任意一条的患者行基因检测：（1）发病＜40岁；（2）明确家族史；（3）足部畸形。TTR基因引起的家族性淀粉样多发性神经病（TTR-FAP）可能不符合该算法的一般规律，但由于该病的可治疗性，所以值得重点关注。TTR-FAP的主要表现为慢性自主神经病，伴或不伴感觉和运动神经病，神经系统以外表现包括心肌病、肾病、青光眼或玻璃体混浊等。

急性间歇性卟啉病表现为腹痛、周围神经病、自主神经病、神经精神症状和癫痫。它的遗传特点是不完全外显的常染色体显性遗传和女性优势。尿卟胆原和卟啉测定，HMBS/PBGD基因检测可以诊断该病。

此外，周围神经病还可以是200+累及多系统的遗传性疾病的外周表现，因此多系统受累是周围神经病患者基因检测的额外指征。

8.2 基因检测的方法

目前已发现引起遗传性周围神经病的致病基因达100+，其中PMP22、MFN2、MPZ、GJB1这几个基因占90%，考虑到遗传的异质性，建议先选择含淀粉样变性在内的多基因panel，如果未检出，→再进行WES/WGS。在高度怀疑某种疾病的时候，针对性选择特定基因的靶向检测可能是合适的，比如在生化检查诊断后再进行相应基因检测。如前所述，周围神经病可以是多系统疾病组成的其中一部分，可能进行基因检测是需要把握主次症状选择合适方法，比如，RFC1基因重复扩增可以导致迟发性轴索神经病，而这是没有完全的外显的CANVAS表型（见共济失调章节）。

8.3 检测的临床意义

TTR-FAP目前被批准的治疗方法有Tafamidis（氯苯唑酸）和Diflunisal（二氟尼柳）；基因沉默疗法包括小分子干扰RNA（siRNA）类的Patisiran 反义寡核苷酸（ASO）类的Inotersen。Fabry病目前有3种公认的治疗方法，2种酶替代疗法（阿加糖酶β、阿加糖酶α）和1种分子伴侣疗法Migalastat（米加司他）。至于急性间歇性卟啉病，在2019年时FDA批准使用Givosiran治疗该病。

九、帕金森病（PD）

9.1 基因检测的适应症与阳性率

所有的早发型PD，或是一级家属患有PD，或伴其他运动障碍，或伴痴呆，或伴戈谢病的PD患者均应进行基因检测。（开始看到这个有点费解，为啥会单独提到戈谢病，原来是因为GBA1基因纯合变异是戈谢病的病因，而且该基因杂合变异是PD的重要遗传危险因素）PD的基因检测阳性率为5-26%，其中早发型为9-16%，家族性PD为10%。PD存在的遗传变异种类繁多，除了致病性单基因遗传以外，还包括不同类型的风险等位基因。此外，遇到早发型的帕金森综合征和其他运动障碍病的患者时，还应考虑到肝豆状核变性（Wilson病）。

目前对于非典型帕金森综合征，比如，进行性核上性麻痹、皮质基底节综合征和多系统萎缩，并不常规推荐基因检测，因其阳性率不高。

9.2 基因检测的方法

推荐先检测靶向panel，如果未检出，则使用WES或WGS。WES/WGS可能无法在GBA（由于附近存在一个高同源的假基因GBAP1干扰了基因的测序）和SNCA（由于该位点容易发生结构重排）中检测到临床相关变异。而一些PD的基因芯片包含专门检测这些基因的方法。

9.3 检测的临床意义

虽然目前没有批准的治疗遗传性PD的方法，但基因检测可以告知患者是否有资格进行临床研究。在GBA相关PD患者中，基因检测能为预后和管理提供信息，GBA变异与非运动并发症的风险增加有关，并且可能与DBS术后更差的认知结果有关。若基因检测诊断类似PD的肝豆状核变性，则可以考虑特异性铜螯合治疗、肝移植等。

十、肌张力障碍（Dystonias）

10.1 基因检测的适应症与阳性率

Zech等创建并验证了一种算法来预测肌张力障碍的诊断性ES，建议对20岁之前发病、全身或节段性肌张力障碍的患者；或存在其他的神经系统症状的患者进行基因检测。在满足三个条件的患者中，检出率达50%。而在不符合任意一项标准的患者中，检出率仅1%。家族史并不必要条件，考虑到外显率的问题、或可能是新发变异。

10.2 基因检测的方法

鉴于肌张力障碍的遗传异质性，推荐基因panel，如果未检出→则采用WES或GS。

10.3 检测的临床意义

虽然目前还没有针对特定遗传性肌张力障碍的靶向治疗或阳性临床试验结果。但基因诊断可能会影响治疗决策，例如，多巴反应性肌张力障碍之于左旋多巴和DYT1肌张力障碍之于DBS。Zech等估计34%的基因诊断具有临床可操作性，可能影响到药物选择、饮食治疗和病情的监测。

[2] Zech M, Jech R, Boesch S, et al. Monogenic variants in dystonia: an exome-wide sequencing study. Lancet Neurol (2020) 19:908–918

[3] Wang W, Wang C, Dawson DB, et al. Target-enrichment sequencing and copy number evaluation in inherited polyneuropathy. Neurology (2016) 86:1762–1771

[4] 李晓光，刘明生，崔丽英. 应关注基因检测对肌萎缩侧索硬化临床实践的重要性. 中华医学杂志，2023，103(39):3071-3076.

[5] 吴志英. 神经遗传病基因诊断的困境与对策. 中华神经科杂志，2023，56(02):121-124.

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