环境污染物联合暴露的人体健康累积风险评估研究进展

Progress in cumulative risk assessment of human health from combined exposure to environmental pollutants

CHENG Xiaomeng ,1, ZHANG Yan1, GAO Yu1, TIAN Ying ,1,2

1.Department of Environment and Health, Shanghai Jiao Tong University School of Public Health, Shanghai 200025, China

2.Ministry of Education-Shanghai Key Laboratory of Children's Environmental Health, Xinhua Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200092, China

随着经济与工业的快速发展，越来越多的化学物质进入人类的生产与生活，且被广泛应用于各行各业。在给人们带来极大便利的同时，这些物质也潜在威胁着人类的健康。人体暴露于环境污染物的途径广泛，其中以膳食摄入为主。因此，食物中首要的农药残留问题需引起绝对重视。近年来市场上出现的农药种类颇多，其中以有机磷农药（organophosphorus pesticide，OP）、拟除虫菊酯类农药（pyrethroid pesticide，PYR）、氨基甲酸酯类农药（carbamate pesticide，CA）以及新烟碱类农药（neonicotinoid pesticide，NEO）为主。除农药以外，与人类生产生活息息相关的典型化学物质还包括有机磷阻燃剂（organophosphate flame retardant，OPFR）、全氟化合物（per- and poly-fluoroalkyl substance，PFAS）以及以双酚A（bisphenol A，BPA）为代表的双酚类化合物（bisphenol，BP）等。以上物质已在不同地区、不同群体的多种人体基质中被检测到［1-2］，且已有研究报道了这些物质暴露可能给人类带来不同靶向组织或器官的危害以及对健康结局的影响［3-4］。多重化学物质的联合暴露往往会对人类健康产生更加不可预知的风险。如何评估和描述这种风险的大小，成为越来越多科学家和管理者所关注的重要问题。

健康累积风险评估是基于具有共同毒性机制的化学物质同时暴露的情况下所开展的。同时，美国毒物与疾病登记署（Agency for Toxic Substances and Disease Registry）认为剂量加和是最合适的方法［5］。因此，本文通过关注近些年来国内外已发表的有关人体健康风险评估的论著，针对部分具有共同毒性机制的主要环境污染物，在假设剂量可加的前提下，对已建立的人体健康累积风险评估方法进行概括和分析，并基于此对这些物质的人体健康累积风险评估的研究现状进行综述。

1 常用健康风险评估方法及应用

1.1 危险指数法

从风险初筛角度出发，危险指数（hazard index，HI）法是最经典也是最基础的一种累积暴露风险评估方法。HI值是各有毒有害化学物质所产生的健康风险，即危险商（hazard quotient，HQ）之和。基本公式如下：

式中，EXP i 为化合物i的暴露水平，RfD i （reference dose）为化合物i的安全参考剂量，HQ i 为化合物i的危险商。一般情况下，以每日允许摄入量（acceptable daily intake，ADI）作为慢性暴露风险的健康指导值，急性参考剂量（acute reference dose，ARfD）用于急性暴露风险的参考值。2种RfD一般是先通过剂量-反应关系确定，再通过不确定因子（uncertainty factor，UF）由未观察到有害作用的最大剂量（no observed adverse effect level，NOAEL）外推所获得。当HQ i ≤1时，表示化合物i健康风险在可接受范围内；而HQ i >1时，则表示化合物i的暴露存在不可接受的健康风险。当同类化合物共同存在时，则引入HI来反映联合暴露的人体健康累积风险。当HI<1时，表明受试人群存在很小概率的健康暴露风险；当1≤HI<100时，表明受试人群存在一定的健康风险；当HI≥100时，则表明受试人群存在较高的健康风险。

目前，越来越多的研究采用HI法评估蔬果中各类农药残留对人体健康潜在的累积暴露风险［6-7］。而来自中国山东的一项研究［8］则基于该方法，评估了海产品中PYR的残留风险。HI法也被应用于评估不同国家不同人群接触OP和PYR的健康风险［9-11］。在中国近期开展的多项关于NEO暴露的健康风险评估研究［12-13］也都采用了HI法。除农药以外的其他环境污染物的累积暴露风险初筛也多采用该方法［14-15］。BORG等［16］首次使用HI法对瑞典职业和非职业人群的17种PFAS暴露分别进行了基于肝毒性和生殖毒性终点的健康累积风险评估，结果显示非职业人群的HI值均小于1，而基于肝毒性终点评估下的职业人群HI值远大于1。AO等［17］通过HI值评估了外暴露水平下（食品、饮用水、室内灰尘和室内空气），PFAS对中国不同地区和不同年龄组人群的影响，HI值均小于1。中国的一项纵向研究［18］应用HI法评估孕期女性暴露于BP的健康风险，结果显示HI>1，且暴露可能与职业有关。除此之外，HI法在关于OPFR累积暴露的健康风险评估中的应用也较为常见［19-20］。

该方法过程快速简便，结果易于理解，适用于以初步筛查为目的累积暴露风险评估。但在计算过程中直接关联的RfD值可能与相对毒理学效力的真实情况存在差距，其在推导过程中主观引入的UF值的不同也将导致评估结果不同。

1.2 分离点指数法

HI是一个非常保守且提供充分保护的数值。如果HI法的结果显示暴露风险较高，那么有必要进行更深入的评估。同时，为了更准确地显示化学物质的实际毒性效应，可以考虑采用分离点指数（point of departure index，PODI）法，其又被称为参考点指数（reference point index，RPI）法。该方法将每个化合物的暴露量与其自身的毒性分离点（point of departure，POD）的比值相加，以得到联合毒性效应评估值：

式中，EXP i 为化合物i的暴露水平，POD i 为化合物i的毒性分离点，PODI和RPI均表示联合暴露的风险指数。PODI乘以UF（通常为100）后，若结果小于1，表明暴露风险可以接受。欧洲食品安全局（European Food Safety Authority）推荐采用PODI法来代替HI法，指出该方法直接与污染物的实际暴露量以及相对应的毒理学数据关联，可根据获得的结果最后统一加入UF来解释不确定性。在实际应用中，POD通常选用NOAEL值，而该值是根据统计学检验确定毒性反应与对照组差异无统计学意义的最大数值，其大小与样本量存在一定的关联性。同时，NOAEL值是基于动物实验、人群研究以及流行病学调查等结果得到的未观察到不良健康效应的最大剂量，仅参考了一个点的数据而忽略了整个剂量-反应曲线。鉴于基准剂量（benchmark dose，BMD）参数利用的是毒性测试研究中剂量-反应关系的全部资料，故提倡以BMD代替NOAEL，所得结果更具可靠性和准确性。

采用PODI法进行环境污染物暴露的精确化健康累积风险评估的报道较少，而相关研究均是关于农药类物质。杨桂玲等［21］采用PODI法对杨梅中同时存在的毒死蜱、杀扑磷和甲胺磷3种农药的残留进行了膳食暴露风险评估，在研究中选择了各化学物质的BMD10（基于10%受试个体出现效应的基准剂量）参数作为POD值，并在最后引入UF值100，所得结果小于1，认为该累积暴露风险为可接受水平。WONG等［22］选择基于内分泌干扰效应的NOAEL数据，通过PODI法评估了希腊、立陶宛、英国耕地和果园种植系统中的工作人员暴露于各类农药的健康风险情况，结果显示有14个人的PODI值在乘以UF后大于1。

PODI法因引用了更精确的POD值以及纳入单个UF，所以优于HI法，但由于PODI法中推荐选择的化合物的BMD信息获取非常困难，其往往需要大量的毒理学实验数据支撑，因此该方法的应用存在一定局限性。除此之外，PODI法的不足之处还在于目前国际上仍然没有一个公认的用于评价可接受水平的标准。

1.3 暴露阈值法

美国环境保护署（Environmental Protection Agency）通常采用暴露阈值（margin of exposure，MOE）法来确定化学物的急性非致癌风险（职业暴露等）。此外，在欧洲食品安全局与世界卫生组织（World Health Organization，WHO）联合举办的关于多种化学物暴露联合毒性的国际会议中，有报告指出MOE法最适用于评估在低剂量下就可能产生遗传毒性或具有致癌性的物质［23］。MOE表示一种有毒有害化学物质的POD值（通常采用BMD10）与实际暴露剂量的比值。联合暴露阈值（MOET）则是单个化合物的暴露阈值倒数之和的倒数或PODI的倒数。

下式中MOE i 为化合物i的暴露阈值。通常情况下，在计算单个化合物的MOE时，如果有关数据是从人体试验中获得，那么当MOE>10时认为暴露风险可接受；若相关信息来源于动物试验，则认为MOE>100时，暴露风险才可被接受［24］。对于具有遗传毒性和致癌风险的化学物质，欧洲食品安全局建议：如果单个物质的MOE>10 000，则不具有健康风险［25］。目前国内外尚未建立采用MOE法评估人体暴露风险的统一标准。

为了评估农药混合物暴露对捷克成人和儿童神经系统的可能风险，ŠULC等［26］从不同的毒性终点出发（对运动分区慢性功能的影响和对大脑/红细胞乙酰胆碱酯酶的抑制作用），假设农药中的母体化合物仅有5%通过尿液排泄（即考虑最差的情况下），则该农药混合物引起的乙酰胆碱酯酶抑制的MOET为64，表明此时人群存在暴露风险。不同毒性终点往往对应不同的BMD值，直接关系到健康风险评估的结果是否可接受。既往研究多将MOE法应用于职业暴露的健康风险评估：例如接触氯噻虫胺处理后土壤的工人和喷洒吡虫啉的工作人员，两者的MOE值均大于100［27-28］；而克百威制剂生产线上的称料工人、投料工人和灌装工人的MOE值仅为0.01~1.74［29］。多项研究［30-33］采用MOE法对PFAS的人体暴露进行了健康风险评估。例如，BUTENHOFF等［32］利用美国普通人群血清全氟辛酸（perfluorooctanoate，PFOA）浓度以及从动物实验所获得的毒理学数据来确定人类潜在的暴露风险，结果显示MOE值大于100，即暴露风险可接受。DEL GOBBO等［33］选择了18种鱼类，评估从中摄入PFAS的健康风险，分别选择PFOA暴露下大鼠的肝脏质量作为长链全氟羧酸的毒理学参考点，以及全氟辛烷磺酸（perfluorooctyl sulfonate，PFOS）暴露下雌性食蟹猴胸腺萎缩风险和雄性食蟹猴血液标志物作为PFOS的毒理学参考点，结果显示MOE值均大于10 000，即这18种鱼类的食用不会带来PFAS暴露的潜在健康风险。

MOET在呈现形式上是PODI的倒数，其优势也与PODI法相似。国际上更倾向于选择MOE法来评估职业人群污染物暴露，以及遗传毒性物质或致癌物暴露的健康风险。

1.4 毒性当量因子法/相对效能因子法

对于作用位点和作用机制相同的污染物通常具有毒性加和作用，但是各个污染物对总体毒性的贡献又并不完全相同，因此可以选择相对效能因子（relative potency factor，RPF）法先进行归一化。在充分考虑到各化合物的效能和浓度后，会获得相较于HI法、PODI法以及MOE法更加精确也更接近于实际的暴露风险估计。RPF法与美国环境保护署推荐的毒性当量因子（toxicity equivalence factor，TEF）法相类似，后者最早由美国环境保护署提出，用于评价多氯二苯并二英、二苯呋喃和联苯3种结构相似的化合物的联合暴露健康风险［34］。

在使用此方法时，首先需要选择同组化合物中的一种作为指示化合物，再将指示化合物和同组其他化合物的POD相比较得到相应的校正因子。具体来说，如果研究的观测终点是目标化合物的毒性强度，那么该化合物对应的POD将作为分子；而如果研究的观测终点是毒性阈值，那么该化合物对应的POD将作为分母。在进行环境污染物的健康累积风险评估时，以观测目标化合物的毒性强度为主。RPF计算如下：

式中，POD为指示化合物或目标化合物i的毒性分离点，RPF则为目标化合物i相对于指示化合物的效能因子。其中POD可选择NOAEL或BMD，通常在BMD无法获得时才进行基于NOAEL的评价。各化合物暴露量乘以对应的RPF进行标准化校正后转化成指示物的等量浓度，进一步相加得到累积暴露量。最终将归一化的累积暴露浓度与指示化合物的健康指导值进行比较，若低于指示化合物的健康指导值，则认为风险可以接受；反之，则认为可能存在风险。在该方法中，一般选择剂量-反应关系资料充分且毒性数据具有最小不确定系数的化合物作为指示化合物。

RPF法多被应用于人体对农药的健康累积风险评估。在对NEO进行的相关评估中多选择吡虫啉作为指示化合物，目前已有的研究包括居民日常膳食［35］、蔬菜水果［36］、城市饮用水［37］、市售牛奶［38］和茶叶［39］中的NEO残留，以及NEO的人体生物监测结果［40-41］；然而日本的一项研究［42］则选择了呋虫胺作为指示化合物。在对9种绿叶蔬菜的PYR暴露风险评估研究中，ZHANG等［43］选择了溴氰菊酯作为指示化合物；而LI等［44］则分别选择高效氯氟氰菊酯和联苯菊酯作为指示物，对蔬果中PYR残留的慢性和急性累积暴露风险进行分析。目前将RPF法应用到除农药外的其他环境污染物的累积暴露风险评估的报道并不多，可能是因为缺乏充足的相关毒理学数据。但随着人们对污染物暴露所产生的健康风险评估工作越来越重视以及RPF法的明显优势，研究人员也将更加关注这些环境化学物质的毒理学数据探索。以PFAS为例，BIL等［45-47］选择PFOA作为指示化合物，分别以雄性大鼠口服后的肝脏毒性和免疫毒性作为效应终点，计算了不同情况下各个PFAS的效力情况，为后续风险评估奠定了基础。

使用RPF法进行累积健康风险评估，很大程度上依赖于指示化合物的选择和毒理学资料的质量，指示化合物数据的不确定性将会显著影响评估结果。RPF法能够充分考虑到各化学物质的效力和浓度，对暴露的估计更加精确，而且易于理解，值得研究者进一步关注。

2 生理药代动力学模型及应用

生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetics，PBPK）模型和生理毒性动力学（physiologically based toxicokinetics，PBTK）模型本质上相同，是环境化学物质累积暴露风险评估领域的一项重要技术。该模型根据人体真实的生理解剖学结构，将机体的各个组织器官抽象为单独的房室，房室间通过血液循环相连接，再进一步结合化学物质的理化特性、生理学和生化代谢参数等，根据质量守恒原理，以数学模拟的方式对生物体吸收、分布、代谢、排泄化学物质的过程做出定量描述。PBPK模型开发的基本流程如图1所示。

图1

图1  PBPK模型开发流程图

Fig 1  Development flow chart of a PBPK model

PBPK模型可以进行不同暴露条件下的毒物代谢动力学和毒物效应动力学外推，包括从高剂量到低剂量、从急性暴露到亚急性甚至慢性暴露、从一种暴露途径到另一种暴露途径、从实验动物到人体［48］。该模型将化学物质的外暴露量与内暴露量以及毒性效应连接起来，提高了定量评估的准确性，同时减少了定量风险评估在外推时的不确定因素，也因此受到普遍重视。

目前关于PBPK模型的研究主要集中在人群外暴露量评估以及机体内目标污染物经代谢后的暴露分布及规律［49］。COOPER等［50］利用人体生物监测和毒物动力学数据建立了受试者暴露于吡氟氯禾灵的PBPK模型。KARRER等［51］在采用PBPK模型计算BP的内暴露水平时，利用与雌激素活性相关的相对效力因子进行了污染物暴露水平的标准化，最后对血清室和性腺室的内部浓度进行累积评估，再与健康指导值进行比较，从而达到健康风险评估的目的。一项基于人类皮肤给药的研究［52］，开发了4种BP的人类皮肤PBPK模型，该模型将皮肤又分为角质层、活性表皮等亚室，能够更准确地预测人类皮肤接触BP后靶器官的内部剂量指标。在PBPK模型中，各种随时间变化的化学运输和代谢过程均被表示为一个联立微分方程组，且涉及的暴露途径和代谢方式等也千差万别。因此，在引用已发表的PBPK模型之前，需要根据建模目的进行严格修改，该过程耗时费力。基于此，BERNSTEIN等［53］开发了一个PBPK模型模板，并演示了如何使用该模板复现针对PFAS所建立的PBPK模型的模拟结果。

由于PBPK模型弥补了长期以来风险评估在外暴露剂量与体内水平以及危害作用之间的脱节，可广泛应用于污染物健康风险评价，其将在污染物暴露量评估、环境安全限量标准的制定以及污染控制措施效果评价中发挥重要作用。

3 总结和展望

HI法、PODI法、MOE法以及RPF法是对各类环境污染物联合暴露所产生的健康累积风险的常用评估方法。各方法之间相互关联又有所区别，相互独立又层层递进。总的来说，HI法简单易懂，多用于风险初筛；RPF法以及PODI法相对较复杂，要求更多的毒理学数据，但是其结果相对也更为科学严谨；MOE法则更适用于对遗传毒性或致癌物质的评估。这些方法或多或少存在各自的局限性和不确定性。一方面，我们需要考虑目标污染物的暴露量是与健康指导值相比较还是与其毒理学阈值相关联；另一方面，则是需要考虑何时何处该引入UF。同时，我们应广泛开展PBPK模型研究，拓展更为精确的联合毒性效应预测，提高评估结果的准确性和科学性。

虽然现有的国内外研究已经报道了很多化学物质联合暴露的健康累积风险评估方法，但目前国际上仍然缺少一套被广泛认可的完善的评估方案。与此同时，对于如何评估具有不同毒性机制的混合物暴露的健康风险更是一大亟待解决的科学难题。因此，系统且深入地推进开发更加精细化和科学化的评估方法将是健康风险评估领域十分重要的研究议题，也将为人类健康风险评估工作提供更加规范化和清晰化的途径。

作者贡献声明

程晓蒙参与选题构思，负责文献整理以及文章写作和修改；张妍和高宇参与文章的修改；田英参与选题设计和文章修改。所有作者均阅读并同意了最终稿件的提交。

AUTHOR's CONTRIBUTIONS

CHENG Xiaomeng participated in the conception of the topic selection, and was responsible for literature arrangement and the writing and revision of the article. ZHANG Yan and GAO Yu participated in the revision of the article. TIAN Ying participated in the design of the topic selection and the revision of the article. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

利益冲突声明

COMPETING INTERESTS

All authors disclose no relevant conflict of interests.

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