药品关联审评审批改革在探索中前行

日前，国家药品监管局发布《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》（以下简称《公告》），在结束征求意见3个月后，这份被业界赞为“接地气”的文件终于显露“真容”。

“关联审评正式启动3年多，行业发生了很多变化，监管部门发布的文件也一步一步向着更贴近行业实际的方向改变。比如说，这次国家药监局关于登记资料的要求和登记平台的建设都非常接地气。”中国医药包装协会副会长蔡弘说，业界为《公告》的出台点赞。

从“零件合格”到“整车合格”

“日本的变速箱很好，德国的发动机很好，但把两个放在一起，没有经过系统调校，整车性能可能达不到预期效果。”7月12日，在中国医药包装协会举办的药品关联审评审批政策沟通交流会上，国家药监局药品注册司综合处处长李江宁形象地将原料药、药包材和药用辅料比作“零件”，把药品比作“整车”。

关联审评审批制度实施之前，药包材和药用辅料实行国家、省级两级许可的模式，注重对包材和辅料本身质量的评价，辅包和制剂研发的关联较为松散，其弊端是当制剂变更包材和辅料供应商时，企业关注的是被更换产品的合法性，对于其可能带来的对制剂质量的影响缺乏系统研究和评估。“这种管理模式下，‘零件’都很过硬，但组装成‘整车’后，有时候会出现不匹配的情况。”李江宁说。

关联审评的改革思路就是要解决上述问题，让行业更加重视原辅包和制剂质量之间的联系，减少审评审批事项，在降低辅料和包材企业负担的同时，给予药品生产企业（药品上市许可持有人）更多的原辅包选择权，并突出其质量责任的主体地位。

改革也提升了包材和辅料企业的质量意识，推动企业走出舒适区，还改变了制剂企业和辅料包材企业的关系，双方“一荣俱荣”，只有合作才能实现共赢。鉴于此，国家药监局药审中心相关人士提醒，一方面制剂企业要进一步加强对原辅包供应商的审计和管理；另一方面原辅包企业如果对技术进行变更，一定要及时告知关联的制剂企业，并与制剂企业通力合作，共同完成产品变更的系统性研究和适用性研究。

在调试中完善政策

2015年以来，关联审评相关文件陆续发布，改革思路逐步统一，制度框架基本建立，曾经出现的关联不上、程序不通的问题得到解决。随着《公告》出台，业界关注的“历史遗留问题”也有了解决思路。

国家药监局药审中心审评专家任连杰认为，《公告》制定过程中，监管部门充分吸纳业界意见，对登记资料的要求进行简化和细化，增强了政策的针对性和可执行性。

以药用辅料的登记资料要求为例，以往关联审评审批文件对辅料的工艺验证提出要求，令辅料企业感到“头疼”。任连杰介绍说，很多药用辅料是石化、食品行业的附属产物，其生产工艺可能是应用了数十年的传统工艺，没有像药品一样经历小试、中试、放大生产这样现代化的开发过程，要求这一类辅料的生产企业提供工艺验证资料不太现实。

考虑到这一情况，《公告》最新的规定是对满足条件、已有应用历史的辅料不再强制要求提供工艺验证资料，而是要求提供辅料工艺稳定的相关评估资料即可。

严监管时代来临

作为药审改革的组成部分，关联审评改革涉及原辅包和制剂的全过程监管，政策的确定将给原辅包乃至制剂行业带来系统性的长远影响，因而受到各方关注。

国家药监局药品监管司监管二处副处长刘晓刚介绍说，关联审评审批制度改革是全面贯彻落实“放管服”要求的重大决策部署，是深化审评审批制度改革、鼓励药品创新的重要举措，更是落实药品监管“四个最严”要求的重要措施。2017年9月发布的《国务院关于取消一批行政许可事项的决定》取消药包材和药用辅料相关审批后，国家药监局就明确提出通过加强检查和加大对违法违规行为的处罚力度，切实加强事中事后监管。

据悉，《公告》是在当前药品日常监管工作的基础上，对原辅包和制剂监管制度进一步的完善和加强。

一是压实药品生产企业（药品上市许可持有人）审计责任，督促其履行原辅包供应商审计责任。二是加强对原辅包企业监督检查和延伸检查。省级药品监管部门根据登记信息对药用辅料和药包材供应商加强监督检查和延伸检查，现场检查参照《药用辅料生产质量管理规范》和《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》中所附《药包材生产现场考核通则》开展，发现药用辅料和药包材生产存在质量问题的，应依法依规及时查处，要求药品生产企业（药品上市许可持有人）不得使用相关产品，并对已上市产品开展评估和处置。三是服务企业高质量发展，保持政策连续性。明确对登记状态标识为“A”的原料药，按照药品进行上市后管理，并开展药品GMP检查，通过药品GMP检查后在登记平台更新登记信息。同时明确药用辅料和药包材生产企业具有《药品生产许可证》的，继续按原管理要求管理，许可证到期后按《公告》要求登记场地信息。四是以《药品管理法》修订为契机，加快推动原料药、辅料和药包材相关法规规章文件及标准的制修订工作。

严监管时代来临。“药品企业要严格履行主体责任，加强法规政策学习和技术研究，对监管的态度应从被动等待转为主动迎接，要主动提供监管需要的信息，要将药品上下游企业的利益链转变为责任链，加强风险防控意识。”国家药监局药品监管司相关人士说，有关行业协会也要加强行业指导和管理工作，加大对法规政策的宣传和培训力度，推动生产企业不断提高质量责任意识，以信息化、自动化手段推动企业高质量发展，不断提升质量保障能力和水平。

关注知识产权保护

在华中科技大学同济医学院药品政策与管理研究中心研究员陈昊看来，除了药品生产企业（药品上市许可持有人）责任主体地位的明晰，药品关联审评审批制度推行的另一个重点在于对知识产权的保护。原辅包企业在登记平台上提交生产信息和质量控制等资料，固然方便了制剂企业进行产品注册和原辅包供应商审查，但原辅包供应商也难免担忧，备案信息公开的尺度有多大，是否能确保备案信息的安全。

据陈昊介绍，在其他实行原辅包备案管理（DMF制度）的国家和地区，产品的知识产权或商业核心秘密能否得到有效保护，已然是原辅包企业关注的热点话题。“对监管部门来说，一方面要实现信息透明，另一方面要保护好原辅包企业的知识产权，在二者之间寻求平衡是一件艰难的事情。”他说，随着关联审评审批的推进，要预防和解决这些问题，需要适时完善相关法律法规。

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