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重症肌无力的病理生理（1）

来源：泰然健康网时间：2024年12月15日 04:44

神经肌肉接头(NMJ)在运动神经元和骨骼肌纤维之间形成突触连接。为了实现持续的肌肉收缩，该突触必须可靠地将运动神经元动作电位传递到肌纤维上。为了保证即使在神经肌肉接头强烈激活期间也能成功传递，存在神经肌肉传递的安全系数。在神经肌肉疾病重症肌无力(MG)中，自身抗体直接作用于乙酰胆碱受体，或在较罕见的变体中作用于其他突触后NMJ蛋白。这导致功能性乙酰胆碱受体的丧失，从而损害神经肌肉传递的安全系数，导致MG典型的易疲劳性肌无力。在MG动物模型的离体神经-肌肉制备物中，通过细胞内微电极测量NMJs的（微型）终板电位，已经详细确定了这些功能性突触缺陷。在这里，我们描述了MG动物模型正常神经肌肉接头的电生理事件和神经肌肉接头的病理电生理。

一神经肌肉接头的电生理：

神经肌肉接头的主要任务是以精确的一对一方式将运动神经元动作电位转移到骨骼肌纤维，与神经元放电频率和持续时间无关。只有这样，才能保证适当持续的强直肌肉收缩。尽管神经肌肉接头的这种突触任务似乎是一个相当简单的任务，许多高度复杂的结构和功能亚细胞和分子特化是其基础。

电兴奋细胞的单一信号，如神经元和肌肉细胞，是动作电位。静息膜电位的存在和细胞膜中几种类型的离子通道的存在使这些全或无的去极化成为可能。动作电位在可兴奋细胞膜上主动传导。它们的上升期是由电压门控NaV通道的Na + 内流引起的。在骨骼肌纤维中为NaV1.4型。运动神经元动作电位通过Ranvier轴突节点以跳跃的方式向神经末梢行进。动作电位的衰变期是由于NaV失活和整流电压门控钾通道开放所致。

当神经元动作电位到达运动神经末梢时，触发电压门控Ca2 + 通道开放，为CaV2.1型。这些通道存在于所谓的活性区，是突触前分子复合体，结构蛋白使功能蛋白保持在最佳位置，以控制神经递质释放。CaV2.1通道通过与结构突触前和突触间隙分子结合，如bassoon、CAST/ERC2和层粘连蛋白β2，或与孔形成亚基或辅助亚基结合，锚定在活性区。突触前膜每μm2存在约2.5个活性区，表明每个神经末端存在约800个活性区。动作电位诱导的突触前CaV2.1通道开放导致Ca2 + 沿其陡峭的浓度梯度（即细胞外∼2 mM和细胞内∼200 nM）流入运动神经末梢。随后活性区附近细胞质Ca2 + 浓度的增加激活了一个分子复合体，协调充满神经递质乙酰胆碱(ACh)的突触囊泡的胞吐作用。

每个ACh囊泡含有约10,000个ACh分子。每个神经冲动，许多量子（量子内容）同时释放。量子含量取决于许多因素，如年龄、物种和肌肉类型。人类神经末梢较小(∼100 μm2)，量子含量∼20，而较大的小鼠神经末梢(∼250 μm2)每个神经冲动释放∼50 ACh量子。量子含量由运动神经末梢中存在的活性区的绝对数量决定，因为每个活性区在动作电位激活CaV2.1通道后有或多或少固定的约10%的机会释放ACh量子。

除了动作电位诱发的多个ACh量子同时胞吐外，在小鼠神经肌肉接头大约每秒有一次单个ACh量子的胞吐。这是一个自发的过程，可能被认为是量子从非常大的ACh囊泡池中溢出。使用特异性CaV2.1阻断剂ω-无毒素-IVA的电生理实验表明，自发独特ACh释放率约为50%依赖于CaV2.1开放。

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一旦量子被胞吐，ACh分子扩散到约50 nm宽的突触间隙中，其中大部分神经递质被基膜锚定的乙酰胆碱酯酶(AChE)降解，限制了ACh远离释放活性区的横向扩散。然后剩余的ACh可以与肌肉ACh受体(AChRs)结合，定位在高密度(∼10000/μm2)到典型突触后皱襞的顶部。骨骼肌纤维表达烟碱型AChR，这些是配体门控离子通道，在成人情况下由5个跨膜亚基（即2个α1、1个β1、1个δ和1个ε亚基）组成。去神经支配后出现在突触外肌纤维表面的胚胎NMJ AChRs或AChRs具有γ亚基而不是ε亚基。

ACh分子与两个亚基α1与其相邻亚基之一形成的每个结合口袋结合，引起构象变化，从而导致离子孔开放。15个AChR的单通道电导约为60 pS，其在生理条件下的开放导致主要Na + 离子的内流，以及K + 的一些外流。总之，神经元动作电位释放的多个ACh量子打开了成千上万的AChR，由此产生的正电荷净内流引起突触后膜的局部去极化。这是终板电位(EPP)，其持续时间为几毫秒，当ACh被AChE降解时终止。EPP的振幅因物种、肌肉类型、年龄和其他因素而异，多在15～30 mV之间。EPP的目的是引起许多电压门控NaV1.4通道的开放，这些通道位于突触后皱襞的底部。这导致动作电位上升，动作电位将从神经肌肉接头向两个方向行进，随后将触发T管机制，引起肌纤维收缩。虽然EPPs具有直接功能，但单个ACh量子的自发释放导致约0.3–1.5 mV的微型EPPs(MEPPs)，其太小而无法触发肌纤维动作电位。

在MG神经肌肉接头的电生理分析中，MEPP振幅可作为功能性AChR密度的指标。MEPP单一振幅被用于量子含量计算，即，将基于多量子的EPP的振幅除以在相同神经肌肉接头测量的平均单一MEPP的振幅。

刚才说所的都是文献中的晦涩难懂的知识，下面这张图会让大家更好理解

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肌无力神经肌肉接头(NMJ)的电生理信号。利用细胞内微电极测量，可以从神经肌肉接头附近的肌纤维记录自发的微型终板电位(MEPPs)和神经刺激诱发的终板电位(EPPs)。

(A)重症肌无力小鼠模型的肌无力的神经肌肉接头MEPP振幅严重降低的例子，表明由于自身抗体攻击导致ACh受体密度降低。在A的上图中，叠加了10次持续时间为1 s的记录扫描。下图显示放大时间尺度的示例性MEPP。

(B)与正常对照神经肌肉接头（左）相比，肌无力神经肌肉接头（右）的安全系数降低的示意图。低安全系数是由于ACh受体缺失导致EPPs减少，补体介导的局灶性膜损伤导致突触后NaV1.4通道缺失导致肌纤维放电阈值升高。EPPs在高频活动时的生理衰减使EPPs在肌无力神经肌肉接头的放电阈值下，肌纤维动作电位不再被触发。在正常的神经肌肉接头，EPPs尽管振幅降低，但仍保持阈上，导致持续成功的突触传递。

(C)记录40hz神经刺激下离体小鼠膈肌的强直收缩。正常小鼠（左）的肌肉表现出持续收缩，而MG小鼠（右）的肌肉表现出疲劳性无力。显然，该肌肉中的一部分肌纤维具有NMJs，由于EPPs成为阈下，神经肌肉传递进行性阻滞，如B所示。

肌纤维具有动作电位发放的去极化阈值，这取决于NaV1.4通道的密度和电生理特性。两个因素保证了神经肌肉接头的突触传递成功：(1)神经肌肉接头的高NaV1.4密度导致局部放电阈值降低，促进EPPs诱导肌纤维动作电位；尽管放电阈值相对较低，EPPs通常远大于达到阈值的最小振幅。神经肌肉传递中的安全系数约为2-3（在啮齿类动物NMJs；在人类NMJs，约为2）。虽然这样的安全系数似乎是多余的，但事实并非如此。当量子含量（因而也是EPP）在强烈的突触活动过程中下降时，它保护神经肌肉接头免受传递失败。根本原因是一些神经胞吐因素变得有限。在神经肌肉接头的生理活动过程中，EPP衰减约为20-30%，其速率可为20-100 Hz。人NMJs的EPPs减少比啮齿类动物NMJs突出一些，约40%。只有具有相当大的安全系数，神经肌肉接头的神经肌肉传递才能精确地遵循运动神经元放电模式。这样，就有必要进行持续的强直收缩。

二 MG的异常电生理：

MG神经肌肉接头的电生理问题是EPPs小于正常NMJs。在延长的突触活动过程中，它们的振幅可以降至阈值以下，因此不能再触发肌纤维动作电位。因此，MG NMJs神经肌肉传递的安全系数显著降低。由于在长时间活动过程中EPP振幅的轻微变异性，具有阈周EPP的临界状态下的肌无力神经肌肉接头将发生间歇性传输失败。由于持续的EPP减少，在一段时间的活动后，这一阶段将进展为更永久的突触衰竭状态。如果MG患者骨骼肌中的许多NMJs处于这样一种NMJ传递进行性阻断的状态，这就会导致疲劳性肌无力的典型症状。如果EPPs从神经肌肉接头活动开始就已经太小，达不到放电阈值，连接的肌纤维根本就不会收缩。这将导致一定程度的永久性肌无力。

MG NMJs的EPPs如何在振幅上降低？答案是由于功能性AChR密度降低，神经递质ACh的突触后敏感性丧失。绝大多数(85%)MG患者具有针对NMJs突触后AChR的自身抗体（IgG1和IgG3型）。这些自身抗体的作用有三：

(1)由于交联和随后的内化而去除AChR；

(2)功能性AChR阻断；

(3)补体激活，形成膜攻击复合物，引起局灶性溶解。

总之，这导致了两个主要的电生理缺陷，这两者都有助于减少神经肌肉传递的安全系数：

(1)由于失去一部分功能性AChR，EPPs变小；

(2)由于补体介导的突触后膜局灶性损伤，Nav1.4通道密度降低，放电阈值升高。

因此可以总结MG两大病理生理：

由于 NMJ 自身抗体攻击导致 AChR 密度降低，并且 MEPP 振幅降低形成了电生理学标志。

肌纤维激发阈值的升高。这是由于补体介导的突触后膜损伤。它不仅导致 AChR 密度降低，而且导致突触后膜褶皱底部的突触后 Na V 1.4 通道被去除。

好了，学习这部分知识，有助于接下来学习重复电刺激的原理。

参考文献：