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茶多酚预防动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是多种心血管疾病的重要病理基础，对心脑血管的损害可累及全身各个器官。茶多酚能够通过抗炎、调节血脂水平、抑制LDL氧化修饰、改善内皮功能、保持斑块稳定性等不同途径有效预防动脉粥样硬化。

动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是心血管疾病的重要病理基础。目前依然未能找到有效的预防机制以及确切的诊治方法。一般认为，AS的发生机制涉及到血管内皮受损、氧自由基损伤、脂质沉着、血小板黏附聚集、炎性细胞浸润、血管平滑肌细胞内钙超负荷、病理性血管新生与局部血栓形成等多项环节。目前AS的治疗药物主要为他汀类药物（调脂药物）、替格瑞洛（抗血小板药物）与CCB（钙拮抗剂）等。AS的成因复杂，药物防治难度大，且大多具有副作用，因此早期预防和控制非常重要。

茶多酚是茶叶中最重要的活性物质之一，具有抗氧化、抗炎、抗菌和抗癌等多种功效。其中茶多酚在预防动脉粥样硬化，保护心血管方面的作用一直备受重视，在体外研究和动物模型中得到证实。本文综述了茶多酚的抗动脉粥样硬化作用及其机理的研究进展。

茶多酚对AS的预防作用

1抗炎作用

（1）下调AS相关炎症因子

大量试验研究与临床观察证实，受损内皮细胞分泌多种炎症因子以及生长因子，诱导单核-巨噬细胞通过免疫球蛋白超家族、整合素家族与内皮细胞进行黏附，进而进入到内皮细胞下，是AS的诱因。大量的研究说明茶多酚能够下调AS相关炎症因子的表达。

（2）调节信号转导通路

大量研究证实茶多酚可以影响细胞内多条与AS相关的炎性信号通路，目前研究表明它主要可以作用于核因子活化B细胞κ轻链增强子（Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）信号通路、丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）/NF-κB信号通路、NF-κB/Notch信号通路、微小RNA（MicroRNA，miRNA）信号通路等。

2调节脂质代谢异常

（1）调节血脂水平

血脂异常是AS重要诱导因素，调脂治疗可预防AS。血浆内高水平的低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoproteincholesterol，LDL-C）是AS的重要诱因。在动物试验与人类中茶多酚的调节血脂作用均有报道。

（2）抑制LDL的氧化修饰

低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein，LDL）是血浆中主要的携带胆固醇的脂蛋白，它由25%的载脂蛋白B-100（Apolipoprotein- B100，apoB100）和约75%的脂质组成。根据 AS的氧化应激理论，活性氧（Reactive oxygen species，ROS）导致LDL氧化，生成ox-LDL[82]。氧化产物 ox-LDL被单核-巨噬细胞吞噬，载脂的巨噬细胞转化为泡沫细胞并累积，进一步导致动脉粥样硬化。

LDL氧化涉及脂质过氧化与载脂蛋白改性两个方面，防止LDL氧化是防治AS的有效方法。越来越多的科学研究表明，以茶多酚为代表的膳食多酚有助于抑制 LDL氧化，预防冠心病。

3改善内皮功能

EGCG保护内皮功能示意图

（1）抑制内皮细胞凋亡

血管内皮细胞（Endothelial cells，ECs）凋亡是AS病理发生的早期事件，可促进粥样硬化病变形成、斑块侵蚀和急性冠脉综合征（AcuteCoronary Syndromes，ACS）发展。ECs损伤和AS前期形成的多种危险因素可诱导ECs凋亡。茶多酚可通过抑制ECs凋亡延缓AS病变进程，这种对ECs凋亡的抑制作用与其抑制caspase家族的激活与超常表达相关。

（2）调控NO产生，改善内皮依赖性舒血管作用

内皮型一氧化氮合酶（Endothelial NO synthase，eNOS）减少是动脉粥样硬化过程中主要的代谢紊乱现象之一，它对血管通透性与血管功能起着重要作用。蛋白激酶Akt和磷酸肌醇3激酶PI3K可以使其激活。一氧化氮（Nitric oxide，NO）是一类内皮衍生因子，对血管通透性和炎症状态非常重要，在内皮中受一氧化氮合酶（Endothelial NOS，eNOS）调节。NO与AS病程中的许多关键因素有关，例如LDL氧化、内皮白细胞粘附以及血管平滑肌细胞增殖等。研究表明，在具有AS症状的内皮细胞中，eNOS相关mRNA水平出现下调。还有研究表明，EGCG通过PI3K/Akt信号通路增加血管内皮细胞内eNOS的产生量，使细胞内NO量增加，并提高胰岛素敏感性，从而改善内皮功能。

4保持斑块稳定性

（1）调节关键酶活性

稳定性差的AS斑块易发生破裂，导致急性心血管事件，这是冠心病的主要死因[120]。脂质核心的成分及纤维帽的厚度是决定AS斑块是否稳定的关键因素。AS斑块中的细胞外基质过度降解会使斑块的胶原含量减少，纤维帽变薄，从而导致斑块不稳定。基质金属蛋白酶（Matrixmetalloproteinase，MMP）是一类具有降解细胞外基质活性的蛋白酶超家族，其中的成员MMP-9与AS斑块的不稳定性尤其相关。MMPs组织抑制因子（Tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）是内源性的MMP-9拮抗剂，能够抑制MMP-9的活化，减弱其降解细胞外基质的能力。

茶多酚能抑制MMPs的表达，增加TIMP的表达，从而抑制细胞外基质过度降解，维持斑块稳定。在体外试验中，EGCG（1~10μmol·L-1）可以抑制人主动脉血管平滑肌细胞中MMP-2的活化，并上调MMP-2的组织抑制剂TIMP-2蛋白的表达。

（2）抗血小板活性

茶多酚具有抗血小板与抗血栓形成的作用。通过抗血小板治疗可以减少局部血栓形成、抑制血管炎症，从而稳定易损的AS斑块。正常血小板具有四种功能，即活化、黏附、聚集和分泌。在一些刺激因素（如凝血酶、肾上腺素、血栓素A2）的作用下，血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa与纤维蛋白原结合，促血小板聚集，导致血栓形成以及纤维蛋白的沉积。活化后的血小板可释放生长因子，诱导血管平滑肌细胞迁移与增殖。所以抑制血小板活化在AS防治中非常重要。

（3）对抗病理性血管生成

目前多数学者认为，血管生成分为生理性和病理性血管生成两部分。病理性血管新生是很多炎性疾病的特征，这些新生血管可以诱发AS斑块的破裂。抗血管生成疗法可以稳定易损AS斑块，抑制血管进一步变窄和炎症发展。

血管平滑肌细胞（Vascularsmooth muscle cells，VSMCs）是AS斑块主要的细胞成分，VSMCs的病理性增生是AS发展过程中的重要步骤。众多研究表明，一些生长因子，比如PDGF，VEGF与Ang II等均可以促进VSMCs的生长，在AS的病程中发挥重要作用。在正常血管和早期出现粥样斑块的血管中，诱导平滑肌细胞凋亡可以抑制血管损伤后的病理性内膜增生。大量研究表明，EGCG预处理可以显著抑制细胞中血管内皮生长因子如ERK1/2、VEGF-R1和VEGF-R2的磷酸化，从而抑制平滑肌细胞的病理性增生，EGCG（50mg·kg-1）可以显著抑制由AngII诱导的平滑肌细胞的迁移与增殖。EGCG抑制VSMCs病理性增殖与迁移的功效的原理，可能是调节NF-κB信号通路，影响胞内p53活化，以及降低血小板衍生生长因子受体b（PDGF-Rb）及其下游信号靶点ERK1/2的活性。