围术期营养系列之一： 急重症患者蛋白质/氨基酸供需现状及发展

在世界范围内，住院病人营养不良和摄入不足是普遍现象。年度营养日调查的数据显示，从2006年到2014年，几乎每2名患者中就有1名（n=91245）患者的食物摄入量不足，突显了对住院患者进行评估并提供充足营养的必要性。良好的营养状态必须包括充足的蛋白质/氨基酸供应，这对于重症监护病房（ICU）中的患者尤其重要。美国加速康复外科的指南将目标重新集中在蛋白质/氨基酸上，减少了对热量的重视。充足的能量供应可降低死亡率，缩短ICU住院时间，并且减少机械通气时间和感染性并发症。此外，充足的蛋白质供应可降低成人3个月内的死亡率，并提高生活质量（QOL）。虽然肠内营养（EN）是急性病患者的首选营养支持方法，但超半数患者没有得到足够的营养支持（<80%的处方目标）。不理想的EN实践可能是由许多因素引起的，包括医生对指南了解不足、从指南到实践的转化不足、启动延迟、处方不足以及EN中断等。来自比利时的Elisabeth De Waele等学者总结和巩固了目前关于足够热量和蛋白质/氨基酸供应的临床证据，综述评估蛋白质状态的方法，以及用于EN和肠外营养（PN）的新型高蛋白/氨基酸溶液的优劣，发表于2021年《Clinical nutrition》。

方法

使用OVID对Medline、Embase和EBM采用以下搜索策略：

（1）肠外或肠内以及营养，

（2）蛋白质或氨基酸，

（3）成人，

（4） 1 AND 2 AND 3。此外还对相关的临床指南进行了回顾，并对文献检索中未收录的其他文章进行了人工搜索。文章是根据作者判断的相关性来选择的。会议摘要和病历报告/系列被排除。

1.为什么要关注急症患者的蛋白质/氨基酸供应问题？

在健康个体中，饥饿导致蛋白质-能量营养不良（PEM），进而诱发适应性过程，使人类能够在短暂的饥饿中生存。然而， PEM延长会对免疫系统产生不利影响，并最终增加感染风险。PEM对急症患者的影响可能比健康人更大，并且与90天死亡率和30天非计划再入院的风险增加有关。在代谢应激期间，分解代谢诱导蛋白质转换增加，产生急性期蛋白，并使用氨基酸进行糖异生。虽然这些过程能确保能量传递到大脑和受伤组织，但它们会对蛋白质稳态产生负面影响。促炎细胞因子、糖皮质激素和氧化应激的增加进一步增强分解代谢过程，并导致胰岛素抵抗和肌肉萎缩，最终导致氮流失（尤其是在器官衰竭患者）。

与其他宏量和微量营养素不同，人体并不“储存”氨基酸；在代谢应激期间，分解和合成代谢失衡，蛋白质合成的增加需求无法与分解的速率相匹配。只有通过静脉输注或消化道给予蛋白质的方式来提供氨基酸以减轻肌肉分解代谢的损失。此外，抑制外源蛋白/氨基酸的早期给予会导致蛋白质显著缺乏。提供外源性氨基酸可能会刺激蛋白质合成，以抵消蛋白质分解和氨基酸氧化的加速。然而，老年患者和急症患者往往存在合成代谢抵抗，这将钝化对氨基酸的刺激反应，并限制外源性给予氨基酸的益处。

2.有效的营养是蛋白质和非蛋白质热量摄入之间的平衡

蛋白质/氨基酸的摄入在刺激蛋白质合成方面的效率部分地依赖于同时进行的非蛋白质能量的摄入。因此，营养支持的目标应该是提供适量的氨基酸，以最大限度地刺激蛋白质合成，同时避免提供过多的非蛋白热量。人们已经认识到，过度喂养（提供的热量超过所需能量）可能会损害患者的治疗效果，并导致严重的高血糖、肝脂肪变性、呼吸功能不全和免疫抑制。最近，在危重患者急性期的早期提供营养干预（如补充性PN）的随机对照试验（RCTs）的数据支持减少热量摄入可能是有益的。然而，这些研究都没有评估减少热量摄入和增加蛋白质/氨基酸摄入相结合的效果。从本质上讲，这些研究仅表明，避免过度喂养可以改善患者的预后。尚没有RCT研究早期高蛋白质/氨基酸摄入与适当热量供应相结合的影响。

ICU患者的营养需求随着时间的推移而变化（图1）。蛋白质的丢失在急性期（进入ICU后0-5d）发生迅速，在ICU的最初24小时内增加了4倍，慢性期（入院后5d以上）和恢复期（出院后）的丢失也很多。因此，早期和持续提供更高剂量的蛋白质/氨基酸不仅仅是确保患者生存，还能促进患者恢复和提高出ICU后的生活质量。相比之下，急性期的热量需求通常较低（严重营养不良的患者除外），因为在此期间，身体可能仅需日常75%的热量。因此，在急性期减少非蛋白热量可能是有益的。然而，在慢性期和恢复期，非蛋白质热量需求增加，营养摄入应反映这些需求的变化。系统综述的结果表明，当分解代谢率增加时，蛋白质损失超过能量消耗（图2），这将导致对外源性热量的需求减少；这表明，在计划营养供应时，以热氮比来确定营养需求可能有助于优化营养方案。个体化的营养摄入可能对确保最佳的营养支持很重要。能量氮比模型的原理是通过能量供应（内源性或外源性）来防止氨基酸氧化（内源性或外源性）。

3.目前可用的评估蛋白质状况的工具没有达到标准

确保足够蛋白质供应的一个主要挑战是在入ICU时难以确定蛋白质营养不良的程度，以及随后评估蛋白质供应是否改善了氮平衡。最近，新的无创技术已显示出了应用前景，但是它们都有局限性，目前还无法将其纳入临床实践。NAChO试验正在进行中，它使用组学技术研究营养模式，包括/氨基酸、肌肉组织的变化（活检，如果条件允许）、肌肉结构（超声）、电生理学、身体成分分析（生物阻抗、脑磁共振成像）和急症患者的临床状态。这项研究的结果可能有助于确定筛选和监测营养状况的最佳工具。

历史上，使用简化公式计算的氮平衡一直被用来确定健康和临床人群的蛋白质需求。然而，24小时尿液收集很繁琐，而且简化公式低估了汗液、伤口、烧伤、引流管、肺和胃肠道输出、危重病以及需要纠正血尿素升高的肾功能不全患者的损失；因此，在急症患者中使用该公式具有挑战性，通常只限于临床研究。

许多临床上使用的工具价值有限。最常用的工具是测量血浆蛋白水平，包括白蛋白、转甲状腺素蛋白（前白蛋白）和视黄醇结合蛋白水平。血清白蛋白在PEM期间下降；然而，由于其半衰期长（约20天），血清白蛋白对蛋白质摄入量的改变反应缓慢，限制了其作为EN或PN期间蛋白质状态标志物的价值。相比之下，前白蛋白的半衰期较短（约2天），虽然早期的数据表明它对饮食摄入反应快速，适合评估对营养支持的反应，但最近的两项观察性研究得出了相互矛盾的结果（血清白蛋白和前白蛋白水平与提供的热量或蛋白质摄入量无关）。而一项前瞻性观察研究显示，在ICU中第一周高热量或蛋白质摄入与第二、三周前白蛋白水平的升高有关。

尿液中的3-甲基组氨酸、血浆中的苯丙氨酸和血浆中的瓜氨酸等指标也已被用于研究，但将其引入临床实践尚有限制。通过稳定同位素对氨基酸和蛋白质的动力学也进行了研究；然而，还没有使用这些技术对蛋白质的合成和分解进行系统的评估。估算骨骼肌总量一直是个挑战，然而，最近对全身肌酸池大小的评估进行了研究，其可作为量化骨骼肌总量的一种手段。给予氘代肌酸并测量尿液中氘代肌酸的排泄量可以精确估计骨骼体质量。与双能X线吸收和MRI相比，这种测试简单且具有成本效益。目前，正在努力研究定点尿液检测，以避免定量收集尿液，尽管初步数据很有希望，但在这种检测可用于临床之前还需要进行更多的研究。

使用CT、MRI和超声等影像学技术评估瘦体重 (LBM)/骨骼肌减少症是一个新兴的研究领域，初步数据表明这些技术可能在未来确定入院时的营养状况以及在ICU的随访期间方面发挥作用。使用特定的临界值，低剂量CT识别的LBM与住院死亡风险增加有关。然而，成本、时间、辐射暴露以及运送急诊患者的风险等限制和降低了进行后续测量的可行性。MRI可以根据区域和/或全身横断面图像对脂肪组织、骨骼肌、肠道和内脏器官进行量化，从而提供了在组织器官层面确定身体成分的最精确方法。然而，MRI仅限于在高度专业化的环境中使用，价格昂贵，并且需要特定的技术技能。肌肉骨骼超声正在成为一种强有力的工具，具有易于监测变化的优势以及监测特定的肌肉群而不是全身LBM的能力。一项系统评价报告了超声在评估老年人肌肉大小方面的有效性。此外，通过超声测量的肌肉质量与肌肉力量相关。与CT类似，超声的使用也存在局限性，主要是缺乏对测量部位和内容的标准化协议。正在进行的其他研究将使超声成为评估ICU中LBM的标准工具。虽然生物电阻抗分析 (BIA) 已被用于评估肌肉质量，但它目前在 ICU 中的作用是有限的，因为用于确定 LBM 的方程是在健康成人中开发的，基于特定的制造商/设备，而且还假设水合状态正常。重症监护室的患者经常经历大量的液体转移，并且没有表现出正常的水合状态。然而，BIA9可能更适合用于评估入院时的LBM状态（液体转移之前），以及在患者转到病房后（水合状态恢复正常）。

4.急性病患者的指南推荐蛋白质/氨基酸摄入量 

针对急症患者的多数指南非常相似，都建议比健康人的蛋白质摄入量高（表1）。最近，如美国加速康复协会的指南，已经将重点从热量摄入转移到优先提供目标蛋白质摄入，特别是对营养不良的患者。大量的数据和初步的临床试验证据表明，早期提供蛋白质1.5-2.5g/kg/d可能是最佳的。所有指南都建议通过口服途径提供营养；但是，未达到推荐营养摄入量的患者应该接受补充性肠外营养（SPN）或TPN（即口服>EN>PN）。然而，现实是许多患者并没有达到推荐的热量或蛋白质摄入量。一个经常被忽视的问题是病人入院时和住院期间的营养状况。多数研究证明针对营养不良或有营养不良风险的患者，增加热量和蛋白质/氨基酸摄入量是有益的，而不是针对营养良好的患者。因此，营养支持应根据患者的营养状况量身定制。

4.1危重患者

与后期喂养相比，早期喂养（入ICU 36小时内）的益处已在多项荟萃分析和RCT中得到证实，并成为美国肠外和肠内营养学会（ASPEN）和欧洲临床营养与代谢学会（ESPEN）建议的基础。ASPEN指南优先推荐EN而不是PN，因为荟萃分析显示EN的感染性并发症相对较少。最近的RCT数据表明，在EN的基础上增加PN并不会导致感染性并发症的增加。因此，对于没有达到营养摄入量的患者，不应该为了减少感染的风险而不给予PN。ESPEN指南也优先推荐EN，而不是PN；通过口服或EN喂养不能满足其营养需求的患者应在入院后3-7天内接受PN。值得注意的是，ESPEN指南提倡一种考虑到时间、途径和热量/蛋白质目标的综合方法。该指南建议，在确定了时间和途径后，应逐步实现能量/蛋白质目标，而不是在最初的48小时，以避免营养过剩。最后，国际蛋白质峰会的共识建议提出，应探索肠内和肠外的蛋白质强化配方的选择，以便在ICU住院期间尽早达到蛋白质摄入的目标。

4.2手术患者

与后期喂养相比，早期喂养（手术后24小时内）对发病率或死亡率的益处已在一些荟萃分析和RCT中得到证实，并成为美国加速康复协会和ESPEN的建议基础。对于符合营养不良标准且预计无法通过口服达到营养目标（>50%的蛋白质/kcal）的患者，指南建议在24小时内早期EN或管饲。对于有营养不良风险的患者，如果通过EN不能达到营养目标，建议早期PN（4天内）与EN结合使用。对于不能通过口服途径获得至少60%的蛋白质/热量需求的患者，应继续使用EN和/或PN。理想情况下，对于营养不良的患者，术后营养应持续至少4周。值得注意的是，最近的数据表明PN与感染性并发症的风险增加无关，因此，不应该为了减少感染风险而拒绝PN。

4.3肿瘤患者

肿瘤患者包括接受门诊全身治疗、大手术或骨髓移植的广泛人群。因此，目前有几种营养治疗指南。如果预计食物/肠内摄入量不足（<估计能量消耗的60%）超过10天，建议对肿瘤患者进行补充性肠外营养。当不能进行EN时，建议对营养不良的患者进行围术期PN。肠功能衰竭时，应给予长期PN。如果EN不足，肿瘤进展预期生存期超过2-3个月，PN有望稳定或改善体力状态和生活质量。在骨髓移植患者中，应酌情将PN用于严重粘膜炎、肠梗阻或顽固性呕吐的患者；然而，对于在造血干细胞移植患者中使用PN的时间没有明确的建议。当患者肠道能耐受大约60%的需求量时，应考虑停用PN。

5.为急症患者提供最佳蛋白质/氨基酸摄入的益处

由于没有大型的、定义明确的随机对照研究，理解适当的蛋白质/氨基酸供应和适当的热量供应的好处一直是一个挑战。早期关于高蛋白供应的研究伴随着高热量的摄入，因此没有解决这个问题。类似地，早期关于适当或低热量食物的研究也伴随着低蛋白质摄入量。更复杂的是，在一些早期研究中，纳入的患者营养状况正常，因此不太可能从增加的营养摄入中获得额外的临床益处。因此，迫切需要进一步研究急症患者蛋白补充的量和时机问题。

一些大型观察性研究报告了优化蛋白质/氨基酸摄入的好处。一项纳入801名患者的大型单中心队列研究的结果显示，每日蛋白质摄入量每增加1g/kg，出院后90d的死亡率降低17%（OR：0.83，95% CI：0.74~0.94；p=0.002）。值得注意的是，在营养不良的患者中，出院后90d的死亡率降低30%（OR：0.70，95% CI：0.61~0.81；p=0.001）。在一项大型（N>4000）、多中心、多国观察研究中，达到规定的蛋白质摄入量的80%与降低死亡率和更短的出院时间有关。值得注意的是，达到规定的热量摄入量的80%与这些益处无关。

一项大型回顾性队列研究 (N=2253) 比较早期高蛋白（3 d内>0.7 g/kg/d）联合晚期低蛋白（3 d后<0.7 g/kg/d）与晚期高蛋白（3d后>0.7g/kg/天）摄入，在控制混杂因素后，早期补充蛋白质与生存率增加有关（HR：0.83,95% CI：0.71~0.97；p=0.017）。这些结果突出了补充蛋白质时机的重要性，并且与急性疾病中的基本生理过程一致。

目前，支持高蛋白质摄入的证据来自肠内、补充性肠外或混合来源的干预研究。迄今为止，尚无关于输注氨基酸溶液的研究报告；正在进行的NEXIS试验，将静脉注射氨基酸与独立于其他营养成分的床上肌力测试相结合，将在大约2年内完成，并将解决这个悬而未决的问题。

6.新型即用型高蛋白肠内和肠外营养溶液可帮助患者满足蛋白质需求

直到最近，向急症患者提供高蛋白质/氨基酸摄入的一个挑战是缺乏可用的高蛋白质（低容量、低非蛋白质热量）解决方案。因此，人们一直在推动开发高蛋白EN和PN解决方案。国际蛋白质峰会的建议包括：一些患者需要接受高于推荐范围的蛋白质摄入量，例如>60岁的患者或有烧伤、肥胖、创伤或需要连续肾脏替代治疗的患者。此外，他们建议在ICU使用高蛋白、低热量的产品。许多高蛋白EN溶液已在全球上市（表3）。大量不同蛋白质、热量和液体摄入量的EN溶液允许根据能量和蛋白质需求进行定制，以满足患者的个人需求。国际蛋白质峰会共识指南建议，高质量的蛋白质来源（大豆、乳清或酪蛋白）应多于低质量的蛋白质来源（胶原蛋白）。2014年，ASPEN指南建议，对于需要营养支持的患者，可以考虑选择市售的多室袋（MCB）PN配方，这种配方结合了葡萄糖、氨基酸和脂质，并允许在使用时混合这些成分。MCBs的好处包括潜在的降低感染风险、易于使用和降低成本。此外，使用MCBs可以消除PN溶液不稳定或产生沉淀的风险，这在使用Y型接口给药时可能会发生。最近开发出了高蛋白的MCB PN溶液（表4和表5），它们允许以较低的热量摄送高蛋白，同时减少液体的过量输送。

醉翁之艺 点评

由于体内没有大量蛋白质储备，且需要营养治疗的急症患者对蛋白质/氨基酸的需求较高，因此有必要确保这些患者获得足够的蛋白质/氨基酸支持。蛋白质/氨基酸摄入不足的不利影响已经得到证实，重要的是，当提供充足的蛋白质/氨基酸摄入量（结合足够的热量摄入）可以降低死亡率和改善生活质量。支持数据主要来自观察性研究，仍有待设计良好的随机对照试验加以证实。指南建议对于大多数急症患者，每日蛋白质/氨基酸摄入量应约为1.3-2.0 g/kg，且在急性期提供蛋白质/氨基酸很可能比提供大量热量具有更高的优先级。充足的蛋白质/氨基酸供应的作用不仅可以降低早期发病率和死亡率，还可以预防肌肉损失和ICU获得性虚弱。因此，解决这些问题有助于改善ICU后生活质量。然而，患者通常有补液量的限制，现有的蛋白质/氨基酸溶液往往没有足够的浓度来满足患者的蛋白质/氨基酸需求，这一现状促进了新的肠内和肠外营养解决方案的发展，将这些新方案纳入临床实践可能会改善患者短期和长期预后。

编译 刘婕 审校 葛圣金

参考文献:

De Waele E, Jakubowski JR, Stocker R, Wischmeyer PE. Review of evolution and current status of protein requirements and provision in acute illness and critical care. Clin Nutr. 2021 May; 40(5): 2958-2973. doi: 10.1016/j.clnu.2020.12.032. Epub 2020 Dec 29. PMID: 33451860. 

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