抑制细胞代谢紊乱的抑制剂

作者团队发现，缺乏 CD4+ T  细胞能保护小鼠免受应激诱导的焦虑样行为，物理应激诱导的白三烯 B4 (LTB4) 触发 CD4+ T 细胞中的严重线粒体裂变，进而导致各种行为异常，包括焦虑，抑郁和社交障碍。代谢组和单细胞转录组学显示，CD4+ T 细胞衍生的黄嘌呤通过腺苷受体 A1 作用于左侧杏仁核的少突胶质细胞。线粒体裂变通过 CD4+ T 细胞中干扰素调节因子 1 (IRF-1) 的积累促进嘌呤从头合成。

一只很焦虑的小鼠

CD4+ T 细胞 & 应激诱导的焦虑行为

通过野生型 (WT) 或重组激活基因 1 Rag1-/- 小鼠暴露于电子足部电击 (ES) 诱导了焦虑小鼠模型。免疫缺陷的 Rag1-/- 小鼠在开放场试验 (OFT) 中对探索中心区域和运动的兴趣并没有降低，只有去除 CD4+ T 细胞才能显著逆转焦虑样行为。此外，慢性 ES 诱导的焦虑样行为也需要 CD4+ T 细胞。而 CD4+ T 细胞缺乏也会阻止经急性束缚应激 (RS) 处理的小鼠发展为焦虑症，这表明 CD4+ T 细胞对物理应激诱导的焦虑样行为具有广泛的影响。将 ES 诱导的小鼠的脾 CD4+ T 细胞过继转移到 Rag1-/- 小鼠中，在 OFT 中出现焦虑样行为，且幼稚 CD4+ T 细胞引起的焦虑更为严重。

图1. CD4+T 细胞在应激诱导的焦虑样行为中起重要作用

应激诱导外周 CD4+T 细胞线粒体裂变

RNA 转录组测序发现，ES 诱导的 CD4+ T 细胞中的大量特异性差异表达基因 (DEG) 编码线粒体蛋白。另外，用 ES 和 RS 处理的幼稚 CD4+ T 细胞均表现出糖酵解和氧化磷酸化 (OXPHOS) 水平显著降低的现象。经 ES 处理的幼稚 CD4+ T 细胞主要表现为点状线粒体，介导线粒体融合的外膜蛋白 (包括 MFN2 和 MIGA2) 显着减少。总之，在压力下的 CD4+ T 细胞表现出异常的线粒体形态和代谢功能障碍。此外，应激诱导的 LTB4 触发小鼠外周 CD4+ T 细胞的线粒体裂变和焦虑发作，但潜在机制仍有待进一步研究。

图 2. 应激导致 CD4+ T 细胞代谢紊乱和线粒体裂变

在 Mitoguardin2  KO (Miga2 -/-) 小鼠中，幼稚 CD4+ T 细胞中观察到了高度破碎的线粒体，分散在 Miga2 -/- 小鼠幼稚 CD4+ T 细胞的细胞质中，且行为学实验表明这些小鼠患有严重的抑郁症，而去除 CD4+ T 细胞使连续线粒体分裂引起的焦虑症状治愈。通过将 Miga2 缺失的幼稚 CD4+ T  细胞过继转移到受体 Rag1-/- 小鼠进一步证实了这些细胞在焦虑中的重要作用。Miga2 T 细胞条件性敲除 (Miga2 TKO ) 小鼠以及 Mfn1 和 Mfn2 T 细胞条件性双 KO (Mfn1/2 TKO ) 小鼠实验表明，是线粒体形态破坏促进了焦虑行为，而不是 CD4+ T 细胞中某些特定功能的线粒体蛋白。

图 3. CD4+ T  细胞中的线粒体持续分裂诱导焦虑样行为

T 细胞连续线粒体裂变致嘌呤代谢紊乱

Miga2TKO小鼠的代谢组学特征与野生同窝小鼠不同，且大多数嘌呤及其衍生物（包括腺嘌呤，次黄嘌呤和黄嘌呤）的含量也高出 10-100 倍。移除 CD4+ T 细胞后，Miga2TKO 小鼠的血清黄嘌呤浓度显着降低。在焦虑症患者以及两个啮齿动物焦虑模型和 ES CD4+ T 细胞过继转移的受体 Rag1-/- 小鼠中，血清黄嘌呤的丰度也增加了。另外，幼稚 CD4+ T 细胞产生的黄嘌呤水平高于效应 T 细胞。通过将合成的黄嘌呤或腺苷注射到 WT 小鼠中，发现黄嘌呤、腺嘌呤和腺嘌呤阿拉伯糖苷单*** (Ara-AMP) 都具有触发焦虑样行为的能力。BCX-1777 (购于 MedChemExpress) 作为嘌呤核苷磷酸化酶 (PNP) 抑制剂，显着降低了 Miga2TKO 和 ES 小鼠的焦虑症状和其血清中黄嘌呤浓度。总之，由病理性 CD4+ T 细胞引起的过量黄嘌呤在焦虑发作中起关键作用。

图 4. CD4+T 细胞中的线粒体裂变导致血清嘌呤的系统性增加

黄嘌呤作用于左侧杏仁核少突胶质细胞

通过对 Miga2TKO  小鼠的组织学分析显示，Miga2TKO  小鼠的左杏仁核明显更大，并且显示出更高数量的非神经元细胞。单细胞 RNA 测序发现，腺嘌呤和黄嘌呤通过四种受体亚型 (A1, A2A, A2B, A3) 启动生理功能。由于神经元上腺苷受体的缺陷，作者团队分析了 WT，Miga2 -/-  和经 anti-CD4 (αCD4) 处理的 Miga2 -/- 小鼠的杏仁核中每个非神经元细胞的转录组，结果表明黄嘌呤直接触发少突胶质细胞的增殖。特异性地敲降左杏仁核少突胶质细胞的 A1受体，Miga2 -/-  小鼠焦虑样症状消失。总之，由 Miga2 -/-  T 细胞引起的过量黄嘌呤通过左杏仁核中的 A1 受体作用于少突胶质细胞，并促进焦虑样行为。

图 5. CD4+ T 细胞衍生的黄嘌呤通过 Ador A1 作用于杏仁核的少突胶质细胞

线粒体裂变促进黄嘌呤在 CD4 + T 细胞中从头合成

Miga2TKO  以及 Mfn1/2 TKO小鼠的 CD4+ T 细胞的 OXPHOS 和糖酵解活性显着降低。Miga2 缺陷的幼稚 CD4+ T 细胞的糖酵解水平较低，但产生更多的M+5核糖5-p (R-5-P)，CAIR，腺苷和肌苷，表明当线粒体形态从融合转变为裂变时，葡萄糖流向戊糖磷酸途径 (PPP) 进行从头嘌呤合成。2- 脱氧 -D- 葡萄糖 (2-DG) 可以使 Miga2TKO 小鼠的左杏仁核的焦虑样症状和病理特征正常化。Miga2 -/- CD4+ T 细胞转录组分析显示，几种与糖酵解和脂肪酸 β- 氧化途径相关的关键酶的表达降低，而嘌呤合成所需的分子增加，例如例如己糖激酶 3 (Hk3)，腺苷脱氨酶 (Ada)，嘌呤核苷磷酸化酶2 (Pnp2) 和黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶 (Xdh)。此外，这些基因的 mRNA 和蛋白质水平升高，与相关代谢产物的积累相一致。PNP2 也起调节嘌呤代谢途径和黄嘌呤产生的酶的作用。在体外，Pnp2 缺乏使 Miga2 -/- T 细胞的黄嘌呤过度生产正常化，过继转移到 Rag1-/- 小鼠后，Pnp2-/- Miga2-/-  CD4+ T 细胞没有 Miga2-/- CD4+ T 细胞诱导的焦虑症状强烈。因此，CD4+ T 细胞衍生的过量黄嘌呤直接引起焦虑样行为。

图 6. CD4T 细胞中线粒体裂变促进嘌呤从头合成途径

线粒体裂变通过促进 IRF-1 积累，导致黄嘌呤过量

干扰素调节因子-1 (IRF-1) 是一种转录因子，参与各种细胞过程，包括细胞增殖，分化，凋亡和免疫调节。ES 引起 IRF-1 在 CD4+ T 细胞中的严重积累，Miga2 的缺乏也引发了 CD4+ T 细胞中 IRF-1 大量聚集，且在 Ada、Pnp2 和 Xdh 的 TSSs 的某些结合位点显著富集。IRF-1 缺乏使 Miga2 缺乏的 CD4+ T 细胞中 Ada 和 Xdh 的 mRNA 和蛋白质水平均正常化，且使 Miga2TKO 小鼠焦虑样表型得到很大程度恢复。综上，CD4+ T 细胞中的 IRF-1 在线粒体裂变介导的嘌呤合成和焦虑症状中起着至关重要的作用。

图 7. 积累的 IRF-1 控制 CD4+ T 细胞中的嘌呤合成和焦虑样行为

原文：Fan KQ, et al. Cell. 2019 Oct 31;179(4):864-879.e19.

小 M 的思考：

本文表明外周 CD4+ T 细胞是压力诱导的情绪障碍的关键介质。相信这项发现对各种精神性疾病和代谢性疾病药物的研发具有深远的意义。

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