【淋巴瘤大讲堂】淋巴瘤靶向治疗合并用药须知

淋巴瘤治疗领域的进展日新月异，以BTK抑制剂、BCL-2抑制剂以及PI3K抑制剂为主的淋巴瘤靶向药物已经成为淋巴瘤治疗的领先模式。BTK抑制剂包括伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼、阿卡替尼；BCL-2抑制剂包括维奈克拉（又译为维奈托克）；PI3K抑制剂包括Idelalisib、duvelisib、copanlisib。其中，阿卡替尼和PI3K抑制剂在美国FDA上市，国内还处于临床试验阶段。

在淋巴瘤治疗过程中，并非单一用药，除了使用以上靶向药物外，常合并使用化疗、免疫治疗、辅助治疗、并发症治疗和慢性病治疗等药物，甚至会用中药来进行调理。合并使用多种药物时，就要关注药物之间有无相互作用。除药物之外，饮食、疫苗等也会影响药物效应。

药物相互作用（DDI）是指某一种药物由于其他药物的存在而改变了药物原有的理化性质、体内过程或组织对药物的敏感性等，从而改变了药物效应的现象。其狭义的定义指药物与药物之间的相互作用，而广义的定义还包括药物与食物、烟酒、添加剂、内源性物质等之间的相互作用。

下面，我们来了解一下药物间相互作用的原理。
（这部分内容比较专业，不感兴趣的话，可以直接翻到下面看合并用药的禁忌与注意事项）

药物相互作用分为体外和体内相互作用，目前国内上市的均为口服靶向药物，不考虑体外相互作用，需关注的主要是体内相互作用。从药效学分又分为相加作用、协同作用和拮抗作用。从药动学上看，从吸收、分布、代谢、排泄各个环节都会引起相互作用的发生，影响较大的是代谢阶段的CYP450酶介导的相互作用。

CYP450是一组由许多同工酶组成的超基因大家庭，存在于肝脏、肠道、肾脏和脑内，主要存在于人体肝脏中，是人体内最重要的药物代谢酶，临床上90%以上的代谢性药物相互作用都是由CYP450酶活性改变引起的。有些药物对酶有抑制作用，会使得另外一种药物代谢变慢，血药浓度上升，导致药物的药理活性增加，甚至引发毒副作用。有些药物作为酶的底物也是和酶抑制剂具有相似的作用。还有一些药物会对酶产生诱导作用，使另外一种药物代谢加快，血药浓度降低，导致药物疗效降低，甚至无效。

药物除了经CYP450酶代谢外，还有另一个主要代谢途径是通过P糖蛋白（P-gp），P-gp即药物外排泵，同时给予P-gp底物药物，会影响药物的外排而使药物在组织的分布发生变化。

BTK抑制剂（伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼、阿卡替尼）、BCL-2抑制剂（维奈克拉）和PI3K抑制剂（Idelalisib、duvelisib、copanlisib）主要是CYP3A，伊布替尼由少量CYP2D6代谢，阿卡替尼、维奈克拉、Idelalisib、copanlisib部分经P-糖蛋白代谢。

现在，重点来了！接下来将具体介绍前面提到的三类靶向药物与其他药物、食物、中药、以及疫苗等有哪些禁忌，以及在合并使用时需要注意什么。

1药物-药物相互作用

（1）质子泵抑制剂

阿卡替尼与奥美拉唑、艾司奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑这几种质子泵抑制剂避免合用。

伊布替尼、泽布替尼药动学不受质子泵抑制剂影响，可以联用。

奥布替尼、维奈克拉、Idelalisib、copanlisib、duvelisib在数据库中均未查询到与质子泵抑制剂存在相互作用。

（2）抗血小板药、抗凝药

BTK抑制剂应谨慎考虑同时使用其他干扰血小板功能（阿司匹林、氯吡格雷）或凝血（华法林、利伐沙班、阿哌沙班、达比加群）的药物。
治疗期间建议密切临床和实验室观察出血并发症。合用华法林期间应更频繁地监测INR。患者立即向医生报告任何出血迹象，包括疼痛、肿胀、头痛、头晕、虚弱、伤口出血时间延长、月经量增加、阴道出血、流鼻血、刷牙时牙龈出血、异常出血或瘀伤 、红色或棕色尿液，或红色或黑色粪便。

维奈克拉长期给药与华法林相互作用较明显，应谨慎与华法林或新型抗凝药合用。
必须合用时建议在维奈克拉前至少6小时给药，在开始、停止或调整维奈克拉剂量后需要更加密切的临床、实验室监测。

PI3K抑制剂可能会增加利伐沙班的血浆浓度，相互作用在肾功能正常的患者中没有临床意义，但对肾功能不全的患者可能很重要。
对于肾功能损害患者（CrCl 15-50 mL/min），应谨慎合用利伐沙班，常规评估患者是否有出血症状，同时定期评估肾功能，如果发生急性肾功能衰竭，应停止利伐沙班治疗。

图1 BTK抑制剂合并使用华法林等抗凝药须知

（3）镇静催眠药

通过研究结果和数据查询，BTK抑制药、BCL-2抑制剂与咪达唑仑联用无临床意义的相互作用，需要时可联合使用。

PI3K抑制剂与咪达唑仑的相互作用会导致血药浓度过高会增强镇静和呼吸抑制作用，所以尽量避免合用，需要时调整剂量并监测。

（4）地高辛

BTK抑制剂、BCL-2抑制剂与地高辛合用会增加地高辛浓度，应谨慎合用，联合使用需减量、延长给药间隔并监测，给药间隔≥6小时。

PI3K抑制剂与地高辛无明显相互作用。

（5）他汀类药物

通过数据库查询，BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、PI3K与他汀类未存在相互作用。

（6）抗真菌类药物

表1  BTK抑制剂、BCL-2抑制剂及PI3K抑制合用抗真菌药物剂量推荐

（7）其它药物

除了以上典型药物研究明确之外，还有其他药物见列表，在治疗过程中可以供参考。

表2  BTK抑制剂、BCL-2抑制及PI3K抑制剂避免/谨慎合用其他药物列表

组图2 BTK及BCL-2抑制剂合并用药剂量的调整建议

2

食物-药物相互作用

食物对药物的吸收、分布、代谢、排泄各个环节都会产生影响，如高脂食物能提高脂溶性药物的生物利用度，食物可与药物竞争血浆蛋白结合影响药物分布，对药物代谢速度产生影响，食物改变尿液酸碱度，影响药物的排泄等。

一日三餐是提供营养和能量的主要来源，用餐与服用时间是患者重点关注的问题。

表3  BTK抑制剂、BCL-2抑制及PI3K抑制剂的给药时机与用餐时间的关系

除一日三餐主食之外，水果也不可或缺。与淋巴瘤靶向药物避免合用的水果是葡萄柚、塞维利亚和酸橙，使用维奈克拉的患者同时不要吃杨桃，主要是这些水果会对CYP酶产生抑制作用。同时不建议喝红酒和茶，也不建议吃大豆、辣椒和大蒜，都会对CYP酶产生一定抑制作用，而蜂蜜、乌龙茶等会对CYP酶产生诱导作用，也不建议同时使用。由于食物-药物没有药物之间明确的药动学研究，影响程度未知，无法准确来调整剂量，因此避免使用会产生相互作用的食物。

另有文献研究指出，淋巴瘤靶向药物应与葡萄柚汁、塞维利亚橙汁、柚汁和葡萄汁这些果汁避免合用。

表4 应与BTK抑制剂、BCL-2抑制及PI3K抑制剂避免合用的水果

3中药-西药相互作用

中药与西药的相互作用也发挥在吸收、分布、代谢和排泄各个环节。在代谢环节对CYP酶有抑制或诱导作用的中药，服药期间避免使用。详见下图：

图3 应与BTK抑制剂、BCL-2抑制及PI3K抑制剂避免合用的中草药

4疫苗-药物相互作用

基于目前的证据显示淋巴瘤靶向药物均会降低COVID-19 疫苗（腺病毒载体）、COVID-19 疫苗（灭活病毒）、COVID-19 疫苗（mRNA）、狂犬病疫苗、天花疫苗和猴痘疫苗的有效性。

淋巴瘤患者治疗期间，不建议注射疫苗，即使注射疫苗，也会降低疫苗的有效性，因此做好防护最重要。

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