左心疾病相关性肺动脉高压的研究现状

钱宏，郭应强

四川大学华西医院 心脏大血管外科（成都  610041）

通信作者：郭应强

关键词：肺动脉高压；诊断；左心疾病相关性肺动脉高压

引用本文：钱宏, 郭应强. 左心疾病相关性肺动脉高压的研究现状. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(4): 394-403. doi: 10.7507/1007-4848.201805072

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摘要

各种类型的肺动脉高压中，左心疾病相关性肺动脉高压（pulmonary hypertension due to left heart disease，PH-LHD）最为常见。尽管目前有许多针对肺动脉高压的治疗措施，但是肺动脉高压的诊断以及分类尚未明确的情况下盲目采用治疗措施可能是有害的。因此，在做出治疗决定之前对肺动脉高压的精确诊断和分类是至关重要的。然而，在临床工作中对肺动脉高压诊断的分类依然存在一定的困难。而 PH-LHD 又往往同时存在毛细血管前性及毛细血管后性肺动脉高压的复杂病理生理机制，临床治疗手段有限，对于临床工作是极大的挑战。在此，本文对 PH-LHD 的研究现状做一综述。

正文

临床工作中，肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是一种常见的情况[1]，肺血管疾病、慢性左心疾病、慢性肺部疾病、肺栓塞或其他病因都可能导致肺动脉高压[2-3]。在各种类型的肺动脉高压中，左心疾病相关性肺动脉高压（pulmonary hypertension due to left heart disease，PH-LHD）最为常见[4-5]。尽管目前有许多针对肺动脉高压的治疗措施，但其诊断以及分类尚未明确的情况下盲目采用治疗措施可能有害[6-7]。因此，在做出治疗决定之前对肺动脉高压的精确诊断和分类是至关重要的[8-10]。然而，在临床工作中对肺动脉高压诊断的分类依然存在一定的困难。而 PH-LHD 又往往同时存在毛细血管前性及毛细血管后性肺动脉高压的复杂病理生理机制，临床治疗有段有限，对于临床工作是极大的挑战[11-13]。因此，本文对 PH-LHD 的研究现状进行综述。

1   肺动脉高压的定义

肺动脉高压是指静息状态下右心导管检测平均肺动脉压力（mean pulmonary artery pressure，mPAP）>25 mm Hg[14]。肺动脉高压是血流动力学异常的状态，而非独立的疾病，往往继发于心、肺或系统性疾病等[15]。因此，肺动脉高压是指肺动脉压力（pulmonary artery pressure，PAP）大于一定界值的异常血流动力学状态[15-16]。研究表明静息状态下的成年人正常 mPAP 为（14±3）mm Hg，上限为 20 mm Hg[17]。

1.1   临界性肺动脉高压

肺动脉高压诊断界值为 25 mm Hg，而正常 mPAP 上限为 20 mm Hg，因此在这之间存在一个灰色区域。针对这类肺动脉压力超过上限而未达到诊断标准的人群，有研究组提出了临界性肺动脉高压的概念[18]。但是最新的指南[19]指出此类稍增高的肺动脉压力的临床意义尚不确切，并不推荐采用临界性肺动脉高压这一命名，但对此类人群，特别是合并结缔组织疾病或有家族肺动脉高压病史者应严密随访观察。临床中，平均肺动脉压力的检测也容易受其他因素的干扰，如情绪紧张、体温以及血容量等[20]。这些也可能导致平均肺动脉压力的轻度升高，而有研究认为轻度升高的肺动脉压力可影响右心功能，但目前关于此类轻度肺动脉压力升高的人群缺乏临床数据评估临床预后及意义，因此对于此类人群也应密切随访观察[21]。

1.2   运动与肺动脉高压

既往运动后 mPAP>30 mm Hg 也作为诊断肺动脉高压的标准。但是不同年龄段的人群运动后 mPAP 差别较大，难以界定运动后 mPAP 的正常值，而且运动的强度及方式对 mPAP 影响较大[22]。因此，近年的专家共识建议删除此诊断标准[23]，仅采用静息状态 mPAP>25 mm Hg 作为诊断标准。临床上，一些早期肺血管病变的患者 mPAP 在静息状态下并未达到肺动脉高压的诊断标准，而运动后却可能出现明显升高，但由于正常个体在运动后也可出现不同程度的 mPAP 增高，因此，很难区分运动后 mPAP 的升高是病理性升高还是生理性升高[24]。而肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）的变化可能对于识别早期肺血管病变具有更好的应用价值。正常人体运动后 PVR 会出现下降，而存在肺血管病变的患者在运动后会出现 PVR 的上升，因而可区分是生理性还是病理性[25]。

2   肺动脉高压的分类

由于肺动脉高压不同的病因、不同的组织病理变化，将出现不同的药物治疗反应并具有不同的预后[26]。因此，合理的肺动脉高压临床分类对疾病诊断及指导治疗具有极为重要的意义[27]。

最新的指南[2]根据不同的临床表现、病理表现、血流动力学特点以及治疗策略将肺动脉高压分为 5 个大类：1 类，动脉性肺动脉高压，其中包括肺静脉闭塞病和/或肺毛细血管瘤样增生症（1’类）以及新生儿持续性肺动脉高压（1’’类）；2 类，左心疾病相关性肺动脉高压；3 类，肺部疾病和/或缺氧所致肺动脉高压；4 类，慢性血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉阻塞性疾病；5 类，未明和/或多因素所致肺动脉高压；见表 1[2]。

3   左心疾病相关性肺动脉高压

PH-LHD[28-29]是由于左心室收缩、舒张功能障碍和/或左心瓣膜病引起的左室充盈压增高、肺静脉回流受阻、肺静脉压升高进而导致肺动脉压力的升高，在肺动脉高压临床分类中归为 2 类。PH-LHD 患者在全部肺动脉高压患者中占比最大，但是过去 10 年针对肺高压的研究主要集中于 1 类肺动脉高压，而对 2 类肺动脉高压研究甚少，导致对此类肺动脉高压的病理生理机制依然不甚清楚，也没有特定的治疗措施[30]。因此对于此类肺动脉高压的临床以及基础研究是极为迫切的，可能会积极改善大量此类患者的临床预后[31]。

3.1   临床特征

肺动脉高压的临床表现并无特异性[32-33]，如呼吸困难、疲劳、头晕以及胸痛。但 PH-LHD 与 1 类动脉型肺动脉高压相比有特殊的危险因素[34]，见表 2，另外，端坐呼吸及夜间阵发性呼吸困难提示困难存在左心疾病，而此症状并不出现在 1 类肺动脉高压患者中[35]。

3.1.1   射血分数下降的心衰（HFrEF）、收缩功能不全

伴随左室收缩功能异常的心衰主要是由缺血性心肌病（ICM）或者扩张性心肌病（DCM）这两种疾病导致的[36]。其中 ICM 患病率约 3 000~4 500 例/百万，DCM 患病率约 360 例/百万[37]。观察性研究发现大约 60%～70% 的左室收缩功能障碍的患者最终会形成肺动脉高压，与动脉性肺动脉高压的较低发病率相比，合并左心衰的肺高压常见的多[38]。

慢性心功能衰竭患者的肺动脉楔压（PAWP）以及肺动脉压（PAP）升高的程度患者的生存率呈负相关[39-40]。和动脉性肺动脉高压患者一样，慢性升高的肺动脉压力以及 PVR 将对右心室（RV）产生持续的压力应变，最终导致进行性的右心衰竭而死亡[41]。许多研究证明[42-43]，左心功能不全患者合并肺高压以及右心衰竭预示着极差的预后[44]。事实上，进行性加重的右心功能障碍决定了左心功能不全患者的生存率[45]。

3.1.2   射血分数保留的心衰（HFpEF）、舒张功能不全

临床上并没有可靠的左室舒张功能不全发生率的相关数据可供参考，这类数据往往取决于如何定义左室舒张功能不全、研究的群体以及诊断措施的选择。然而最近的研究一致认为，根据超声心动图的标准[46]，在老年人群中舒张功能障碍的发生率约为 25%[47]。对比 HFpEF 与 HFrEF 患者的研究证明[48]，HFpEF 患者发生率更高且预后更差。研究结果[49]显示 HFpEF 患者的 5 年生存率为 43%，而 HFrEF 患者的 5 年生存率为 46%，提示这些心衰患者中心脏射血分数（EF 值）的高低并未明显影响患者的生存率。左室舒张功能障碍最主要的原因是高血压性心脏病以及缺血性心脏病[50]。一项人群研究的结果显示，通过心脏超声筛查发现舒张功能障碍的患者中 83% 合并有肺动脉高压（在该研究中，采用超声检测肺动脉收缩压>35 mm Hg 定义为肺高压）[51]。此外，很多患者肺动脉压明显升高，平均肺动脉压达 48 mm Hg。虽然肺动脉压力大多来自于左室充盈压，但是往往并不能完全用肺静脉充血来解释[52]，因此存在毛细血管前性的压力升高。此项研究发现这类患者的生存率与是否存在肺动脉高压以及肺动脉高压的严重程度密切相关（风险比为 1.3/10.0 mm Hg 肺动脉收缩压）[53]。

3.1.3   左心瓣膜疾病

在左心瓣膜疾病的患者中，肺动脉高压的出现与瓣膜病变的程度以及临床症状相关。有临床症状的重度二尖瓣病变患者几乎均存在肺动脉高压，大约 65% 有症状的主动脉瓣狭窄患者存在肺动脉高压[54]。合并肺动脉高压的主动脉瓣狭窄患者的预后是极差的[55]。对于重度狭窄的主动脉瓣患者推荐在适当的情况下进行外科瓣膜置换，研究发现[56]术前存在肺动脉高压会增加主动脉瓣置换围术期并发症发生率。然而外科手术治疗是有效的，肺动脉压力在手术后会马上下降。也有一些患者术后长期存在肺动脉高压，这类患者长期生存率将会降低。经导管主动脉瓣植入是一种新兴的手术方式，特别是对于外科手术风险过高的合并肺动脉高压的重度主动脉瓣狭窄患者[57-58]。主动脉瓣关闭不全患者也会发生肺动脉高压，若出现临床症状或左室扩大应建议进行外科处理。而这一类患者是否存在肺动脉高压以及肺动脉高压的程度并不影响死亡风险以及围术期并发症发生率，而且绝大多数术后肺动脉压力会降至正常[59]。

二尖瓣病变中出现肺动脉高压通常是因为持续升高的左房压导致的[47, 60]，不管是狭窄导致的增高的跨瓣压差还是反流导致的反流压力均会导致左房压升高。40 年前我们就知道二尖瓣病变可以导致严重的肺动脉高压（肺动脉收缩压>100 mm Hg，PVR>6 Wood·U）[60]。这主要是因为升高的左房压反向传导、肺动脉收缩以及重构导致的。瓣膜术后患者肺动脉压力会显著下降，并且在术后几个月内持续下降，美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）指南推荐对二尖瓣狭窄合并肺动脉高压（肺动脉收缩压>50 mm Hg）的患者应积极干预，无论是采用导管介入还是外科手术，关于合并肺动脉高压的二尖瓣置换手术的死亡率报道差异极大（6%～31%）[61-62]。

3.2   病理生理学机制

目前理论认为肺动脉高压病理生理机制[63-64]主要包括肺血管的收缩、肺血管内皮细胞功能障碍以及低氧导致肺血管重构和原位血栓形成等，该理论主要集中于肺循环在其中的作用，其中肺血管重构是肺动脉高压的基本特征。然而 PH-LHP 的病理生理学机制[65-66]是极为复杂的，目前尚未研究清楚。现有理论认为： PH-LHP 中肺动脉压升高主要有流体静压及血管反应两种来源[67-68]。

肺动脉压升高早期是由于左心收缩功能不全或舒张功能不全导致的左房压升高反向传导的。此外，功能性二尖瓣反流也会造成左房压升高进而导致肺动脉压升高，且运动后会加重[69]。除了左心室重构及功能不全以外，左心房长大（被证明是心功能衰竭患者并发症发生率以及死亡率密切相关的指标）后间质纤维化，从而造成左房收缩功能降低、顺应性变差，从而将压力传给肺循环中的血管以及右心室，导致肺循环及右心室病理性改变[70]。左心房舒张期及收缩期特性的改变影响了左室充盈及搏出量，从而将升高的左房充盈压力反向传导至肺循环导致肺动脉压力升高，在运动时更为明显[71-72]。同样，这一病理生理机制[73]也存在于 HFpEF 患者。

在肺循环中，左房压的突然增高可引起“肺泡-毛细血管应激障碍”[73]，可逆性气压的变化会导致肺内皮细胞渗透性增加，从而使红细胞、蛋白质及液体渗漏进入肺泡腔，从而引起间质性及肺泡水肿[74]。左心充盈压以及肺静脉压力的持续升高可能伴随肺循环内的叠加效应，包括降低一氧化氮的利用，内皮素-1（endothelin-1）的增加、利钠肽诱导肺血管舒张效应的降低、炎症细胞以及神经源性或代谢因子的浸润，此外缺氧导致肺循环中血管的收缩和生长[74-75]。快速性心律失常，特别是心房颤动可能会加重左心功能不全患者的肺动脉压力。这些因素都可能导致肺动脉血管的收缩，随着时间的推移重塑成为细小的肺阻力动脉，提示出现了毛细血管前性肺动脉高压-肺动脉压力的升高大于肺动脉楔压（PAWP）的增高。肺动脉重构的过程机制与动脉性肺动脉高压类似[76]。组织病理学变化包括肺泡毛细血管膜的增厚，中膜增生、内膜和外膜纤维化以及肺小动脉内腔闭塞，但是通常不会发现动脉性肺动脉高压的“丛状病变”病理变化[77]。左心功能极差的 HFrEF 患者安置左心室辅助装置（left ventricular assistdevice，LVAD）[78]后严重的混合性肺动脉高压会出现下降甚至恢复正常，表明在某些患者中这种肺循环的病占生理改变可能也是可逆的。与体循环不同，肺循环的顺应性分布于整个肺部血管床中，所以肺部小的阻力血管决定了肺血管的顺应性（compliance，C）及阻力（resistance，R）[77-78]。所以肺动脉的重构造成了肺血管阻力升高以及顺应性下降[79]。

升高的肺动脉压力以及肺血管阻力会增加右心室后负荷，造成右心室扩大、病理性重构以及功能性三尖瓣关闭不全，最后导致右心衰。右心室的病理变化包括：增生肥厚、纤维化、扩张并从新月形变成球形，这伴随着出现三尖瓣功能性反流以及右房压力升高[80-81]。右心功能衰竭导致的输出量降低是 PH-LHD 预后的关键影响因素[82]。

3.3   左心疾病相关性肺动脉高压的诊断

随着对肺动脉高压的研究进步，对病理生理学及临床表现的逐步掌握以及诊断技术及理论的提供，肺动脉高压的诊断水平较前已明显提高。肺动脉高压的诊断中依然存在几个难点及要点[83-84]：（1）与动脉性肺动脉高压进行鉴别；（2）区分是毛细血管后肺高压还是合并毛细血管前肺高压；（3）区分 PH-HRpEF 与动脉性肺动脉高压。在临床中，肺动脉高压的准确诊断及分类极为重要，错误的分类将会导致接受错误的治疗手段。因此明确的分类诊断以及血流动力学诊断极为重要。

目前的指南要求肺动脉高压必须通过完成右心导管检测（RHC）来明确诊断，并通过检测 PAWP 来鉴别毛细血管前肺高压还是毛细血管后肺高压，而临床中 PAWP 具有局限性以及变异度太大，临床实践中该指标并不实用[85]。虽然指南建议采用右心导管检查明确肺高压的诊断，但是多数情况下并不能仅靠这项有创的检查做出精确的诊断，而需要结合有创及无创检查的结果综合判断。

从血流动力学的角度，肺动脉高压可以分为两类[86]：毛细血管前性肺动脉高压和毛细血管后性肺动脉高压；前者指 PVR 升高导致的肺动脉高压，后者是指静脉压升高导致的肺动脉高压。因此对于两者的区分极为重要，直接关系到肺高压的分类诊断以及治疗策略的制定。

目前主要用于区分[87]毛细血管前性肺动脉高压还是毛细血管后性肺动脉高压的指标是PAWP，认为 PAWP≤15 mm Hg 为毛细血管前性肺动脉高压，而>15 mm Hg 为毛细血管后性肺动脉高压。但是逐渐发现，应用 PAWP 这一指标会误导肺动脉高压的分类诊断以及治疗[88]。首先 PAWP 的监测存在局限性和不确定性：（1）PAWP 阈值的确定；（2）由于监测过程中较零散的方式难以标准化，因此获得准确的压力曲线存在技术难度；（3）受呼吸运动的干扰。有研究证实在几家顶级中心采用不同的方法测定 PAWP，产生了 4～6 mm Hg 的平均差异。造成误差的主要原因是呼吸运动导致的胸内压变化，吸气时测值偏高而呼气时测值偏低。已有许多文献报道，不管采用呼吸周期平均值还是呼气末测值，均会导致肺动脉高压的分类错误[88-89]。呼气末测值的方法更适于区分 PAH 和 HFpEF，而由于 COPD 的患者呼吸道摆动更大或许平均值更适用。这体现了难以标准化 PAWP 的阈值，存在较大的变异性。

此外，PH-LHD 早期是单纯静脉压力升高导致的毛细血管后性肺高压，逐渐合并肺血管病变后将出现毛细血管前肺高压，因此采用 PAWP 难以区分[90]。既往有指南建议[1, 17]采用跨肺压（TPG）界定，跨肺压是平均肺动脉压减去 PAWP 的值，作为评估肺阻力的指标，当跨肺压>12 mm Hg 时提示肺动脉的压力升高伴随着肺血管病变的因素[33]。而当跨肺压<12 mm Hg 时认为肺高动脉压是由肺静脉压升高导致的被动性肺动脉高压，即单纯毛细血管后肺动脉高压。进而有研究认为 TPG 受心室搏出量影响较大，而 DPG（舒张压梯度、肺动脉舒张压减去 PAWP）受干扰较小。认为 DPG>7 mm Hg 提示肺动脉血管存在病变[91]。

怀疑肺动脉高压的患者应该进行进一步的评估和无创检查，如果需要应该完善尽可能的检查及资料的采集[79, 88]，比如：临床病史、心电图、超声心动图等来区分是动脉性肺动脉高压还是 PH-LHD，而动脉性肺动脉高压（1 组）与PH-LHD（2 组）存在不同的临床特点以及不同的检测结果[90-91]，见表 3。

在这我们叙述了如何鉴别 PAH 和 PH-LHD，当然也需要排除其他类型的肺动脉高压（3～5 组），由于与排除诊断另外类的肺动脉高压相对比较容易，不再赘述。通过以上的检测，若患者存在严重的左心疾病而肺动脉高压并不重度，则无须进一步行有创检测，苈重度的肺动脉高压合并轻到中度的左心疾病，则有必要做右心导管检测[15, 66, 90]。右心导管检测需要完成以下三个评估[92]：（1）诊断肺动脉高压必须肺动脉平均压>25 mm Hg；（2）获得完整的肺血流动力学数据：肺动脉压（收缩压、舒张压、平均压）、右房压、心输出量/心指数、混合静脉血压饱和度、TPG（mPAP-PAWP）、DPG（dPAP-PAWP），此外肺血流动力学要和外周阻力存在相关性（PVR/SVR 比值）；（3）通过测量左室舒张期末压（LVEDP）或 PAWP 评估左室充盈压以明确肺动脉高压是毛细血管前肺动脉高压还是毛细血管后肺动脉高压，又或者是毛细血管后合并毛细血管前肺高压。在对获取的压力数据进行分析评估时应清楚地了解 PAWP 的不确定性和局限性。

如果有创检测获得的血流动力学与之前无创检测后的临床诊断是一致的，那么应该着手治疗。如果与先前的临床判断并不一致，那么需要重新考虑之前的无创检查结果，特别是超声心动图的检查结果[45, 49]。心导管检查获得的血流动力学数据必须与临床表现相符。值得注意的是，在临床中的一些治疗可能会影响血流动力学的数据，比如利尿剂的应用导致左心负荷下降，此时检测的左室充盈压以及 PAWP 是偏低的，甚至在左心疾病的患者中测值<15 mm Hg[92-93]。在一些疑似患者中，可以分别在静息状态以及负荷状态（运动或增加容量负荷）下采用无创手段再次评估左室充盈情况[94]。HFpEF 患者对容量负荷耐受较差，增加较小的容量可能使压力明显升高，因此在疑似患者中可采用补液试验，通过明显升高的肺静脉压来明确诊断。目前认为补液试验后 PAWP>18 mm Hg 有阳性意义[90, 93]。另一种方法是采用运动负荷试验[49, 57]，但是目前尚无统一标准处于研究阶段，需要进一步评估验证并标准化后可以推荐为临床应用[94]。

合并肺高压的 HFrEF 患者存在左心收缩功能障碍[66]，在临床上比较容易与 PAH 进行鉴别诊断，但是合并肺高压的 HFpEF 患者由于没有收缩功能障碍，在临床中与 PAH 鉴别具有较高的难度[70]。不管是否存在肺动脉高压，临床上还是有可靠的无创的左室舒张功能障碍的检测方法，无创的评估左心舒张功能的金标准是评估左室压力/容积的关系，结合利钠肽的结果可以替代有创的血流动力学检查来明确 HFpEF[94-95]。对于怀疑 HFpEF 的患者，超声心动图应采集的数据[56, 93]包括：通过 E/E’评估 LVEDP，左房大小，E/A，以及减速时间（deceleration time，DT）。需要注意的是 E/E’也有局限性，需要通过超声的 5 个指标：LV/RV 比值、左室偏心指数（left ventricular eccentricity index，LVEI）、E/E’、右心形态改变、下腔静脉塌陷率及宽度）综合评估判断毛细血管前性肺动脉高压还是毛细血管后性肺动脉高压[94-95]。如果以上指标有一个或多个阳性发现，即使此时左心导管检测提示 PAWP 或 LVEDP<15 mm Hg，也应考虑是 PH-HFpEF 而非 PAH[96]。

3.4   左心疾病相关性肺动脉高压的治疗

目前 PH-LHD 尚无特异性疗法[1, 17, 97]，治疗措施主要采用药物（利尿剂、硝酸盐类、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、β 受体拮抗剂以及正性肌力药物）以及手术治疗（左心辅助装置、瓣膜手术、再同步化治疗以及移植）针对心衰进行干预，可能可以通过降低左室充盈压从而降低肺动脉压力[98-99]。所以针对这类患者的治疗主要着手于对左心疾病的治疗，但是仅仅对左心疾病的治疗可能不能改善肺动脉的高压，因此针对肺动脉高压也应该采取合适的治疗[99]。

PH-LHD 的患者中肺循环存在于 PAH 类似的病理生理变化过程[100]，因此学界尝试采用肺动脉高压靶向药物的治疗，目前此类研究成为 2 类肺动脉高压治疗的热点研究方向，但是目前绝大多数的临床试验都表明靶向药物治疗的结果是阴性或中性的[79, 86, 98]。因此目前应进一步明确 PH-LHD 的病理生理机制，特别是肺血管重构的机制，为进一步治疗提供理论依据[100-101]。

4   结论与展望

左心疾病相关性肺动脉高压是最为常见的一类肺动脉高压，具有较高的发病率和不容乐观的预后，既往对此类患者的研究较少，目前已经得到临床医生以及基础研究人员的重视，较前也取得了一定的进展。但由于其复杂的病理生理以及血流动力学机制尚无明确的定论，临床诊断存在一定难度，因此在治疗上尚无明显的突破。目前的主要研究重点在于其肺动脉高压形成的机制研究、临床诊断流程的建立及完善、特异性靶向药物治疗的研究。如能有新的突破和发现，或许可以改善患者的预后。

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