硬皮病

概述

以全身器官血管炎和纤维化为主 主要表现为皮肤和内脏的硬化 死亡率最高的结缔组织病之一 尚无特效疗法，仅对症治疗

疾病定义

硬皮病（scleroderma）是一种病因不明的结缔组织病，呈慢性病程。

因胶原纤维等细胞外基质的沉积，导致局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化，也可影响内脏器官（心、肺和消化道等）导致功能减退。

流行病学

硬皮病的发病高峰年龄为30～50岁，女性较多见，男女比例为（1：3）～（1：7）。

一般人群患系统性硬皮病的概率约为0.026%，患病率为50～300/100万人口，是死亡率最高的结缔组织病之一。

疾病类型

按累及范围可分为局灶性硬皮病（LS）和系统性硬化病（SSc，又称系统性硬皮病）。
根据受累广泛的程度，系统性硬化病又分为局限型系统性硬化病（又称局限型硬皮病）和弥漫型系统性硬化病（又称弥漫型硬皮病）。

局灶性硬皮病

局灶性硬皮病的病变主要在皮肤，无内脏损害，可表现为斑状损害（硬斑病）、带状损害、点滴状损害，一般预后较好。

系统性硬化病

系统性硬化病患者表现为广泛的皮肤硬化，多个内脏损害非常常见，一般病情较严重。

根据皮肤受累情况分为四种亚型，包括：

弥漫型
局限型
无硬皮的系统性硬化病
硬皮病重叠综合征

病因

硬皮病的病因尚在探索中，目前研究认为，遗传、感染、化学物质等因素可能会与本病有关。

基本病因

硬皮病的发病机制目前尚不明确，一般认为可能与下列因素有关。

遗传因素

目前研究显示，硬皮病与HLA－Ⅱ类基因相关。

免疫因素

B细胞、Th2、Th17等多种免疫细胞和炎性因子可能参与发病过程。

感染因素

反复慢性感染可能参与了硬皮病的发病过程，某些病毒感染可能与之相关，例如人巨细胞病毒（HCMV）、EB 病毒（EBV）等。

化学物质

长期接触矽尘和某些化学物质，如聚氯乙烯、甲醛、环氧树脂、二氧化硅等可能诱发硬皮样病变和内脏纤维化损害；
药物中的博来霉素，能诱发动物的皮肤和内脏纤维化；
紫杉醇、秋水仙碱、可卡因等也可能诱发系统性硬化病。

症状

患者主要表现为对称性皮肤硬化。

常见首发症状为雷诺现象，即受寒或紧张后，手指皮肤先苍白后变红、变紫，伴有疼痛、僵硬等。

可能会累及胃肠道、肺、心脏、肾脏等多系统病变。

典型症状

按累及范围可分为局灶性硬皮病和系统性硬化病，以下为两者的典型症状。

局灶性硬皮病

主要是皮肤病变，一般不损害内脏。主要分为点滴状、斑块状和带状。

斑状损害斑状损害又称为硬斑病，起始时是一个或多个淡红或紫红色的水肿性斑状损害，常为椭圆形或不规则形状，硬币大小，也有更大者；
数周或数月后，可发展呈象牙白或黄白色中间凹陷的皮损，周围皮肤呈淡红或淡紫色晕，表面像皮革一样硬；
随着病程发展病变硬度减轻，出现瓷白色或淡褐色斑状萎缩，以躯干多见，成年人多见。
带状损害常表现为沿肢体或肋间带状分布，皮损变化跟斑状损害一样，病情进展较快；
当发生在面额部时，呈现局部凹陷，称为刀砍状硬皮病；
儿童较多见。
点滴状损害

皮损一般同绿豆大小，呈集簇性或线性分布的硬性斑点，为象牙白或珍珠母类似的颜色，表面光滑发亮，较少见。

系统性硬皮病

好发于女性，皮肤和内脏均有损害，病情相对较严重。根据累及范围和内脏受累程度，临床分为局限型和弥漫型。

局限型系统性硬皮病：往往先有雷诺现象，从手面部开始皮肤硬化，病情发展较慢。
弥漫型系统性硬皮病：无雷诺现象，直接从全身弥漫性硬化开始，2年左右可发展至全身皮肤和内脏损害。
前驱症状

90%以上的患者首先出现雷诺现象，表现为遇冷后出现双手阵发性苍白、发冷、麻木，先变青紫，再变潮红。

发病前可能出现无规律的发热、食欲减退、关节痛、疲劳、体重减轻等症状。

皮肤改变

皮肤改变是该病最主要特征表现，主要为皮肤紧硬，呈对称性发展，一般先从头面部开始，蔓延至躯干四肢，部分患者有毛细血管扩张。

硬皮病病程分为肿胀期、硬化期和萎缩期，不同时期皮肤改变如下：

肿胀期：硬皮病早期出现皮肤肿胀，有紧绷感，一般从手和面部开始，非凹陷性、硬性肿胀，手指可呈“腊肠指”样改变。
硬化期：皮肤逐渐变厚变硬，表面光滑呈蜡黄色皮革样改变，不易捏起，汗毛减少。面部皮肤受累时表现为“面具脸”。此外，受损皮肤可呈黑白相间的“椒盐征”，是色素沉着和脱失相间的表现。
萎缩期：病变可进展至皮下组织、肌肉等，均可萎缩变薄，皮肤直接贴附于骨面呈“皮包骨样”改变。病变处少汗、毛发脱落。
肌肉骨骼症状

硬皮病患者的关节出现肿痛、僵硬，严重者可致畸形。也可出现肌无力、肌萎缩等。

胃肠道症状

约70～90%的患者会出现消化道异常，食管受累最明显，表现为反酸、烧心、胸骨后痛，吞咽后有发噎感。

此外，胃窦静脉扩张形成“西瓜胃”、消化道出血、消化不良、便秘、腹泻、腹胀等各种消化道症状均可出现。

肺部症状

硬皮病患者可出现各种肺部病变，如肺间质纤维化、肺动脉高压、肺泡炎和胸腔积液等。

多数患者发病隐匿，早期症状不明显，渐进性劳力性呼吸困难、活动后气短、干咳等。也有少数患者进展迅速，预后较差。肺部病变是主要死亡原因之一。

心脏症状

病变早期常无症状，经系统检查后可发现多种心脏病变。常表现为气短、胸闷、心悸、心前区疼痛、心律失常等。

肾相关症状

硬皮病早期肾脏症状不明显，肾小管受累为主，患者可有肾小管病变导致的夜间多尿和低钾血症，出现乏力，甚至发作性软瘫等。晚期可出现肾功能衰竭。

当患者在此基础上突然出现急进性恶性高血压和（或）急性肾衰竭时，可表现为硬皮病肾危象，死亡率极高。

其他症状

硬皮病患者还可出现以下症状：

可累及神经系统，表现为认知障碍、周围神经炎等；
可合并自身免疫性肝病，出现肝硬化、肝功能衰竭，晚期患者可合并淀粉样变；
部分患者还可出现甲状腺功能异常，合并有眼干、口干症状；
性功能减退较常见，常可造成男性患者的阳痿。

就医

当患者出现雷诺现象等类似硬皮病的表现时，应及时就医。

医生通过详细询问患者的病史，结合查体、化验、甲襞微循环检查、皮肤活检等确定诊断后，应详细检查病变范围，脏器受累严重程度，由结果综合判断病情，制定合理的个体化治疗方案。

就诊时医生可能会问如下问题。

遇冷时手指会变色吗？皮肤跟以前相比变硬了吗？皮肤有过溃疡吗？有胸闷、胸痛、气短吗？夜里排尿次数增加了吗？乏力吗？是否经常遇到胃灼热或吞咽问题？是否存在关节肿痛？肌肉疼痛？

就诊科室

风湿免疫科、皮肤科（仅限局灶性硬皮病）。

相关检查

实验室检查

血常规

硬皮病患者可有营养不良性贫血、血小板增多的表现，部分患者还可能有白细胞减少等表现。

尿常规

硬皮病患者可表现低比重尿、尿PH值升高等，部分患者可见镜下血尿、管型尿、尿蛋白阳性等。

免疫学检查

系统性硬化病的抗体检测非常重要，是自身抗体最多的免疫病之一。常依据结果来进行诊断及临床分型等，患者的炎性指标可升高。

90%以上的患者抗核抗体（ANA）检查为阳性，核型为斑点型、核仁型、抗着丝点型，其中抗核仁型抗体对系统性硬皮病的诊断有一定特异性；
抗Scl－70抗体是系统性硬皮病的特异性抗体，阳性提示与皮肤硬化、肺部纤维化、跖（指）关节畸形等有关；
抗心磷脂抗体（ACA）是CREST综合征的特异性抗体，同雷诺现象、指端缺血等有关；
其他自身抗体也有助于判断患者预后，以及是否易合并脏器损害、肿瘤、重叠其他自身免疫病等。

影像学检查

X线和CT检查肺部X线片可辅助诊断肺间质纤维化，患者可表现蜂窝状改变；
肺部CT可用于分辨肺纤维化和间质性炎症，应用于早期诊断；
双手X线片可用于发现皮下钙化、关节间隙变窄、骨质吸收、关节面硬化等。
超声检查

超声检查可用于发现早期肺动脉高压、瓣膜病变等，并可辅助判断心功能下降情况，辅助诊断心脏多种损害。如提示有肺动脉高压，建议进一步行右心漂浮导管测压。

心肌MRI

心肌MRI增强扫描可用于替代心肌活检筛查早期心肌纤维化。

食管钡餐检查

食管钡餐检查可用于发现食管运动异常， 硬皮病患者可表现为食管蠕动减弱、消失等。

胃肠镜

胃肠镜可用于发现消化道病变，如“西瓜胃”等硬皮病典型表现。

心电图检查

心电图可协助判断硬皮病患者是否存在心肌缺血、心律失常情况。

病理检查

病理检查用于皮肤及内脏损害的诊断及临床分型。

特殊检查

肺功能检查

肺功能检查用于临床诊断和评价肺部功能。

系统性硬化病的患者肺部可表现为肺活量下降和肺顺应性降低、气体交换弥散率降低、活动后氧分压降低等。

肌电图

肌电图可用于辅助诊断证明硬皮病患者肌力减弱，表现为多相电位增加，波幅和时限降低等。

甲襞毛细血管显微镜检查

甲襞毛细血管显微镜检查用于系统性硬化病患者的微血管病变评估、病情监测和疗效评估。

硬皮病患者表现为微循环毛细血管床结构异常。

鉴别诊断

硬皮病须和其他导致相似皮损的疾病鉴别，医生将从多个方面进行详细检查和判断。

嗜酸性粒细胞性筋膜炎

常见于体力劳动后或剧烈运动后的青年人，表现为四肢皮下组织肿胀、紧绷、肌肉压痛，没有雷诺现象、内脏损害，ANA为阴性，血嗜酸粒细胞增加，皮肤活检、软组织MRI可鉴别。

成人硬肿病

常见于老年男性，皮肤深部肿胀、僵硬，多从头颈部开始，向肩背部发展，没有色素沉着、萎缩、毛发脱落现象，大部分患者有自愈倾向，可供鉴别。

治疗

硬皮病治疗以改善病情、挽救受累器官的功能为主，旨在增加存活率、减少致残率和并发症；
早期诊断、早期治疗，有利于防止疾病进展；
药物治疗主要包括：糖皮质激素、免疫抑制剂、血管扩张剂等。

急性期治疗

一旦出现肾危象等急性病变，医生将根据不同情况，给予不同的组合治疗方案。

一般治疗

戒烟、注意手足保暖、避免情绪激动，并避免治疗感染；积极和持续的物理治疗，如按摩、热浴等，可改善进行性活动受限和肌肉萎缩；医生会对患者进行疾病教育，建立正确的疾病认知，给予积极的心理支持和鼓励。

药物治疗

药物治疗主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂和血管扩张剂。

糖皮质激素

糖皮质激素主要用于系统性硬皮病并发的炎性疾病及间质性肺病等系统受累的炎症期，对早期系统性硬皮病的肢端水肿、关节痛、肌痛及心肌损害有效。

应用糖皮质激素治疗应注意以下事项：

大部分患者宜短期小剂量使用。部分患者的病情可大剂量使用，甚至冲击治疗。
对于硬皮病伴肾功能不全者，糖皮质激素应慎用，避免导致硬皮病肾危象。

免疫抑制剂

常用免疫抑制剂包括环磷酰胺（CYC）、甲氨蝶呤（MTX）、吗替麦考酚酯（MMF）和环孢素A（CsA）等，通过抑制免疫系统活性，用于减轻病情程度，延缓症状发展。

其中，MTX对改善早期皮肤的硬化有效，而对肺功能无明显改善。CYC和MMF推荐用于治疗系统性硬皮病的间质性肺炎。

血管扩张剂

应用血管扩张剂作用是降压、扩血管，有助于预防肺部、肾脏的并发症。其常见的不良反应有头痛、面部潮红等。

钙通道阻滞剂（CCB）：常用于治疗系统性硬皮病相关指（跖）端血管病变。
血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体阻滞剂（ACEI/ARB）：用于系统性硬化病相关肾危象的治疗。
依前列醇、波生坦、他达拉非主要用于硬皮病合并肺动脉高压的治疗。

需要注意，肾功能不全的患者服用ACEI/ARB药物，可能存在高血钾的不良反应。因此，当患者血肌酐＞264μmol/L时要在严格监测下谨慎使用。

质子泵抑制剂

质子泵抑制剂（PPI）用于治疗胃食管反流、食管溃疡和狭窄等，是治疗消化道受累的首选药物。如有严重的食道炎和食管狭窄或Barrett食管等并发症，则可能需要高剂量的PPI。

促动力药

促动力药有甲氧氯普胺、多潘立酮和莫沙必利等，用于治疗胃和小肠动力失调所致的吞咽困难、胃食道反流、饱腹感、假性梗阻等。头痛、皮疹等不良反应较少见。

抗生素

抗生素用于小肠运动障碍、细菌过度生长导致的恶心、呕吐、腹泻、腹胀和吸收不良等。常用抗生素有甲硝唑、环丙沙星、四环素或阿莫西林等。使用抗生素治疗有以下注意事项：

需注意轮换使用抗生素，避免耐药性的产生；
孕妇及哺乳期妇女禁用；
常见头痛、皮疹等不良反应。

手术治疗

当患者病情严重时，如出现手指溃疡、严重坏死，可能需要截肢手术。

前沿治疗

靶向药物

CD20单抗可控制皮肤和肺部病变，IL－6R拮抗剂（托珠单抗）可控制肺纤维化，PDE-4抑制剂对指端溃疡有效。

抗纤维化药物

吡非尼酮、尼达尼布等可缓解系统性硬化病的肺纤维化进程。

自体造血干细胞移植

自体造血干细胞移植适用于心功能可耐受的严重病例，可改善患者预后，降低死亡率。

间充质干细胞治疗

间充质干细胞治疗可能对指端溃疡有效。

预后

该病呈慢性病程，需长期治疗。

局灶型一般预后较好。弥漫型的患者，特别是年龄较大的人群，可由于多系统损害导致死亡，预后较差。

康复

在专业康复师指导下进行康复训练非常重要。

并发症

防治并发症是提高生存率、降低死亡率的关键。

硬皮病的并发症主要有肺间质纤维化、肺动脉高压、心肌纤维化、消化道功能障碍、肾衰竭等。

肺间质纤维化

硬皮病约2/3以上的患者有肺部受损，最常见的是肺间质纤维化，肺功能下降导致通气障碍，表现为劳力性呼吸困难并呈进行性加重，干咳，偶见血痰，消瘦，乏力，食欲不振等。

主要治疗措施包括早期使用糖皮质激素、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、吡非尼酮、尼达尼布等以改善肺功能。常见于弥漫型硬皮病。

肺动脉高压

肺动脉高压是由于血管闭塞和纤维化同时存在导致，最终可发展为右心衰竭，预后较差，不经正规治疗者平均生存周期短。

表现为呼吸困难，活动后气短，乏力、晕厥、胸痛，严重者咯血等。一般治疗包括氧疗、利尿剂、强心剂、抗凝、血管活性药物等。

肾衰竭

肾衰竭是硬皮病的主要死因之一。

部分患者初期症状不明显，或只感到疲乏、气促等，严重者表现为头痛、视力模糊、抽搐、神志不清等，可发展为恶性高血压，最终至肾衰竭。

主要治疗措施是血液透析或腹膜透析治疗，积极使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可显著改善预后。

日常

硬皮病的日常生活管理重在对皮肤、内脏的保护及适当运动锻炼。

家庭护理

家庭护理中，需要注意以下两点：

保护皮肤

定期使用乳液和防晒霜，可以保护干燥或僵硬的皮肤；
避免洗过热的热水澡和淋浴；
避免接触强烈的肥皂和家用化学药品，这会刺激皮肤并进一步使皮肤干燥。

保护胃肠道

避免食用会引起胃灼热的食物；
按时规律吃饭，避免夜宵；
抬高床头以防止胃酸在睡觉时倒流到食道中。

日常生活管理

保持良好的情绪

保持良好情绪，不仅对生活质量有极大提升，对于疾病的治疗和预后也有积极影响。

生活规律

病情稳定和好转后，规律的作息有利于身体的恢复。避免疲劳，防止呼吸道感染的发生。

饮食

饮食方面平时要注意卫生，饭后漱口，不吃剩饭、剩菜，保持饮食健康，进食易消化食物。

戒烟

尼古丁会使血管收缩，使病情恶化。吸烟还会导致血管永久变窄，并引起或加剧肺部疾病。

适当运动锻炼

锻炼可使身体皮肤和关节保持弹性，改善血液循环并缓解僵硬。

防寒保暖

手暴露在寒冷中时，都应戴上保暖的手套以保护自己。当在寒冷的户外时，遮住脸部和头部，穿上保暖的衣服。

日常病情监测

患者已确诊硬皮病后，应听从医生安排定期复诊，按时治疗。

日常生活中多注意个人皮肤、血压等改变，如有异常及时就诊。

参考资料

[1] 葛均波,徐永健,王辰.内科学(第9版)[M]. 人民卫生出版社2018.846. [2] 林果为,王吉耀,葛均波.实用内科学(第15版)[M]. 人民卫生出版社.2017.2630. [3] 张学军.皮肤病学(第8版)[M]. 人民卫生出版社.2013.158. [4] 中医治疗硬皮病研究进展[J].刘勇,闫小宁.实用中医药杂志.2017(03) [5] https://www.mayoclinic.org/search/search-results?q=systemic%20sclerosis

以上内容由穆荣教授参与编审

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