《自然》子刊：网红Akk菌燃脂的机制找到了！科学家发现Akk菌分泌的P9蛋白可改善肥胖、优化葡萄糖稳态丨科学大发现

　　近年来，肠道微生物中明星阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）一直热度不减，它在宿主代谢、免疫和肠道屏障、癌症以及神经系统疾病中都具有良好的改善效果[1-3]。

　　已经有很多研究结果显示Akk菌在宿主肠道内能量的吸收、消耗以及脂肪褐变过程中起重要作用，然而Akk菌到底是通过怎样的方式发挥作用的却一直困扰研究学者们[4, 5]。

　　近日，韩国国立首尔大学GwangPyo Ko教授团队在《自然·微生物》杂志上发表Akk菌改善宿主肥胖和葡萄糖稳态作用机制的重要研究成果，他们找到了Akk菌诸多益处的关键，一种蛋白，P9[6]。

　　这是科学家首次发现Akk菌改善肥胖的机制。

　　该研究团队这次对高脂饮食小鼠（HFD小鼠）的“电热毯”——褐色脂肪组织（BAT）下手了。

　　他们发现给HFD小鼠给药Akk菌后能增加小鼠肩胛间BAT（iBAT）的产热，使得小鼠表皮温度和直肠温度上升，“燃烧”了小鼠的卡路里，使小鼠体重下降了！

　　研究人员同时也检测了Akk菌对白色脂肪组织（WAT）的影响，发现Akk菌给药HFD小鼠后没有改变小鼠WAT的直径和质量，说明Akk菌治疗HFD小鼠后仅特异地影响了小鼠的BAT的产热活性从而抑制肥胖。

　　此外，Akk菌还激活了肠道内胃肠激素胰高血糖素样肽1（GLP-1）的分泌，调节了宿主能量平衡、改善了小鼠葡萄糖稳态。

　　给药Akk菌后，iBAT的大小和重量减小、数量增加

　　负责调控产热的解偶联蛋白1（Ucp1）表达升高

　　iBAT上的皮肤温度和直肠温度升高

　　为了进一步明确Akk菌中促进GLP-1的分泌的活性物质是什么，研究人员将培养Akk菌的无细胞上清和菌体分别处理人肠分泌L细胞（NCI-H716），发现仅细胞上清可以促进GLP-1的分泌。同时也用其他47种益生菌（乳酸菌或双歧杆菌）进行检测，发现无一菌具有相似效果，说明该效应是Akk菌所特有的。

　　随后研究人员通过对Akk菌分泌的物质进行一系列分离并将这些分离的物质作用于NCI-H716细胞发现，一系列100-300 kDa大小的蛋白能够起到促进GLP-1分泌的作用，其中分子量为84 kDa的P9蛋白效果最强。

　　之前报道的结果显示Akk菌外膜“明星”蛋白Amuc_1100在Akk对宿主发挥有益作用的过程中起重要作用。为了验证Amuc_1100是否与Akk一样可以促进GLP-1的分泌，研究人员用Amuc_1100处理NCI-H716细胞后检测了GLP-1的表达，发现Amuc_1100同样可以促进GLP-1的分泌，但是有趣的是Amuc_1100对GLP-1的作用在P9蛋白面前几乎是“不值一提”！ 

　　分离的100-300 kDa的蛋白质中，P1、P5和P9蛋白可以促进GLP-1的分泌，其中P9表现出强大的优势

　　Amuc_1100最早发现在宿主代谢中功能是抑制小鼠肥胖，既然P9促进GLP-1的分泌的作用比Amuc_1100强千倍，那么P9是否能够改善宿主肥胖呢？与Amuc_1100相比效果又是什么样呢？

　　带着这些问题，研究人员将相同剂量的P1、P5和P9蛋白给药HFD小鼠，发现这些蛋白与Amuc_1100一样都可以改善小鼠肥胖和葡萄糖稳态。将这些蛋白的作用结果与Amuc_1100蛋白的效果对比发现在相同剂量下P9显示出更强的作用！这一发现或将撼动Amuc_1100在改善宿主代谢疾病中的地位。

　　Akk菌分泌的P9蛋白比Amuc_1100具有更强的改善肥胖和葡萄糖稳态的效果

　　进一步分析发现，P9诱导GLP-1分泌机制与钙离子信号蛋白和细胞间黏附分子2（ICAM-2）有关。

　　细胞因子白介素6（IL-6）通常与GLP-1的分泌相关，研究人员发现 IL-6基因敲除的小鼠中P9不能够促进GLP-1的分泌，还消除了P9改善葡萄糖稳态的作用。此外，将GLP-1受体GLP-1R的抑制剂EX9-39与P9蛋白共同处理HFD小鼠后发现P9小鼠改善小鼠肥胖和葡萄糖稳态的作用被消除。

　　这些结果阐明了P9蛋白改善宿主肥胖和葡萄糖稳态的作用机制：P9蛋白与其配体ICAM-2结合后，通过激活GLP-1R信号通路和IL-6，促进机体产热从而改善HFD小鼠肥胖和葡萄糖稳态。

　　总的来说，该研究成果首次从褐色脂肪组织的角度阐述了Akk菌改善肥胖的机制，并且发现了Akk菌分泌的一种蛋白P9是作用的核心，为开发代谢疾病的治疗药物提供了新的靶标。

　　然而，尽管P9对宿主代谢疾病具有积极的作用，但如果要想P9在HFD小鼠中发挥作用，就需要Akk菌在HFD小鼠体内与其他细菌竞争，更多数量的Akk菌才会分泌更多的P9蛋白，这无疑是具有挑战性的；如果用体外表达的P9蛋白作为药物，P9蛋白结构以及P9与ICAM-2复合物结构的突破将会为设计更为有效的代谢疾病的治疗靶标的开发提供更有力的证据；此外，要想P9蛋白应用于临床治疗，P9蛋白在人体的安全性也是急需探讨和解决的问题。

　　参考资料：

　　[1] Plovier H., Everard A., Druart C., et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice[J]. Nat Med, 2017, 23(1): 107-113.

　　[2] Wang L., Tang L., Feng Y., et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurised bacterium blunts colitis associated tumourigenesis by modulation of CD8(+) T cells in mice[J]. Gut, 2020, 69(11): 1988-1997.

　　[3] Routy B., Le Chatelier E., Derosa L., et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors[J]. Science, 2018, 359(6371): 91-97.

　　[4] Gao X., Xie Q., Kong P., et al. Polyphenol- and Caffeine-Rich Postfermented Pu-erh Tea Improves Diet-Induced Metabolic Syndrome by Remodeling Intestinal Homeostasis in Mice[J]. Infect Immun, 2018, 86(1).

　　[5] Depommier C., Van Hul M., Everard A., et al. Pasteurized Akkermansia muciniphila increases whole-body energy expenditure and fecal energy excretion in diet-induced obese mice[J]. Gut Microbes, 2020, 11(5): 1231-1245.

　　[6] Yoon H. S., Cho C. H., Yun M. S., et al. Akkermansia muciniphila secretes a glucagon-like peptide-1-inducing protein that improves glucose homeostasis and ameliorates metabolic disease in mice[J]. Nat Microbiol, 2021, 6(5): 563-573.

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