减重热潮推高口服小分子GLP

12月18日，翰森制药发布公告，公司与默沙东签订全球独家许可协议，授予默沙东开发、生产及商业化临床前口服小分子长效胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂HS-10535的全球独家许可。翰森制药将获得1.12亿美元首付款，交易总额最高达19亿美元。翰森制药在许可协议特定条件下，可能在中国内地、香港特别行政区、澳门特别行政区共同推广或独家商业化该产品。

一款尚处于临床前的口服小分子GLP-1受体激动剂，何以获得默沙东的青睐？

GLP-1受体激动剂掀起了降糖减重热潮，千亿美元的赛道吸引众多药企入局。随着常见的注射剂型开发入局者增多，便捷的口服剂型更具有差异性，但研发难度不小。目前的研发方向主要有两个方向：多肽类口服GLP-1受体激动剂、口服小分子GLP-1受体激动剂。

在多肽类口服GLP-1受体激动剂的开发上，诺和诺德医学资讯此前曾发文称，肽类药物因口服生物利用度差，通常注射给药，其口服给药的难点在于克服各种吸收的物理和生理屏障，包括胃肠道酶降解、胃肠道黏液层捕获、细胞旁或跨细胞运转中的分子屏障、个体间变异性等障碍。已研发成功的口服司美格鲁肽，便是通过添加一种名为SNAC的促进吸收剂，帮助了大分子的司美格鲁肽吸收。

围绕GLP-1靶点筛选小分子减肥药物是另一个研发方向，很多药企都在努力寻找合适的小分子GLP-1受体激动剂，目前尚无产品获批上市。Insight数据库显示，礼来、罗氏、辉瑞、阿斯利康/诚益生物、恒瑞医药、华东医药、信立泰、闻泰医药等企业都在积极推动口服小分子GLP-1受体激动剂的开发。

口服小分子GLP-1受体激动剂研发进展最快的是礼来的Orforglipron。今年1月，国家药监局药品审评中心（CDE）临床试验登记与信息公示平台显示，礼来从Chugai引进的Orforglipron，在中国已启动新一项Ⅲ期临床试验。

今年9月，上述信息公示平台亦显示，恒瑞医药在国内启动了一项Ⅲ期临床，以评价HRS-7535与达格列净相比在成人2型糖尿病患者中的有效性和安全性。HRS-7535是一种新型口服小分子GLP-1受体激动剂，拟开发用于治疗2型糖尿病和减重。就在今年5月，恒瑞医药曾将其具有自主知识产权的GLP-1产品组合许可给美国Hercules公司，这项交易总额超60亿美元，其中就包括了HRS-7535。

辉瑞亦在布局口服小分子GLP-1受体激动剂，不过遭遇多次波折，研发进程落后。国内药企方面，在口服小分子GLP-1受体抑制剂研发上，除了恒瑞医药外，硕迪生物的GSBR-1290、信立泰的SAL0112、华东医药的HDM1002、锐格医药的RGT-075等也已进入临床试验。

新京报记者 王卡拉

校对 穆祥桐

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