【论肿道麻】饮食和运动在肿瘤代谢中的作用

饮食和运动是可以改变的因素，对新陈代谢具有重大影响。临床实践通过改变这些因素来应对影响代谢的疾病，例如糖尿病或高血压。尽管公众对此有巨大的兴趣，但肿瘤患者饮食和运动的推荐方案却十分有限。2022年，Jason W. Locasale在《Cancer Discovery》上发表了一篇题为《Diet and Exercise in Cancer Metabolism》的文章，提出了理解饮食和运动对肿瘤细胞代谢和肿瘤生物学影响的概念框架，突出了最新的进展。文章通过对机制的理解与探究，讨论这些干预措施最终能否成为肿瘤控制与预防的可行方法。现简单介绍如下：

先天遗传与后天环境都是十分重要的影响因素，与疾病和健康状态息息相关。新陈代谢广义上定义为来自饮食的化学反应集合，这些化学反应有益于生命健康。基因编码这些化学反应的酶，这些基因的活性可能受到许多因素的影响，包括与转录程序相关的遗传特征、信号通路和染色质修饰酶。经过50年的技术进步，肿瘤生物学领域已经明确了许多疾病的关键基因组成。同时，在过去的15年里，人们对肿瘤代谢的兴趣激增，这在很大程度上是由于发现许多肿瘤基因对肿瘤代谢具有重大影响，如KRAS、PIK3CA、CMYC和TP53。因此，随着肿瘤中的代谢过程不断在基因水平得到明确，人们现在普遍认为代谢改变及其功能需求是肿瘤生物学的主要特征。 影响肿瘤代谢的环境因素研究相对较少，但研究表明它们可能与遗传因素同等重要，甚至更重要。肿瘤微环境是一个活跃的研究领域，它能够影响肿瘤代谢。归根结底，对于机体新陈代谢而言，环境因素的起点就是饮食，它与体力活动和其他身体活动密切相关。但是，饮食和运动如何在体内传递并影响肿瘤代谢，在很大程度上仍是未知数。

饮食和分子代谢的原

新陈代谢始于身体活动，包括耗氧和饮食。食物通过多个步骤被摄取和消化，包括吸收和与肠道微生物的相互作用，然后被运送到肝脏并由肝脏处理。营养物质最终进入循环，并与其他器官相互作用。因此，经过大量的系统调节（包括影响生理的所有信号通路调节），营养物质最终到达目标部位。因此，肿瘤的全身影响和直接影响对于确定饮食对肿瘤生物学的综合影响十分重要（图1）。此外，微环境中的肿瘤细胞和非肿瘤细胞都会从脉管系统吸收营养。与肿瘤细胞相邻的细胞或其他癌症相关细胞（例如免疫浸润细胞）可以通过代谢终产物提供额外的营养来源。

图1：饮食和运动对肿瘤代谢的系统性影响和直接影响

饮食的变化能否影响肿瘤部位和肿瘤细胞中的营养物质可利用性，取决于生理调节作用。如果肿瘤部位的营养水平确实因饮食改变而发生变化，那么是否会影响细胞代谢机制，将取决于营养吸收的生化和生物物理特性。如果存在营养转运蛋白并且营养物质相对于转运蛋白的米氏常数(Km)没有过量，通常情况下，摄取速率与代谢物浓度成正比或单调函数。因此，在我们开始考虑信号转导和基因调控之前，应该首先考虑到饮食相关的营养可利用性，能够通过多种方式直接影响细胞通路中的代谢活动。

信号转导和营养交换发生在每个组织内部和组织之间，甚至可能发生在所有细胞之间，营养感应通路能够检测营养状态的变化，进而调节转录程序和代谢通路活动。最著名的案例就是胰岛素对葡萄糖的生理调节。胰岛素在肌肉等组织中诱导葡萄糖转运体向质膜的转运，诱导各种组织中数百种代谢酶的磷酸化，以及通过涉及激酶（如AKT和mTOR）的信号通路调节代谢基因的转录。这些因素会影响肿瘤相关细胞对营养物质的吸收，并且每个因素都受到饮食的影响。饮食改变除了通过营养摄取对新陈代谢产生直接作用外，还通过这些信号通路(如瘦素)影响新陈代谢。饮食已被证明能够影响肿瘤代谢，但尚不清楚营养摄取或来自系统器官间或细胞间信号传导能够多大程度地影响代谢途径活性的变化。 身体活动或锻炼也会同时产生对新陈代谢的全身性影响和细胞水平影响。肌肉组织中诱导产生基因转录和信号通路（包括 AMPK、PGC1α、mTOR等）的激活，这是锻炼的标志性特征。这些分子成分都是肿瘤生物学中的重要影响因素，也会影响代谢途径的活性。

运动会对细胞代谢产生直接生化影响。耗氧量的变化、活性氧的产生以及与组织再生和机械应力相关的合成代谢需求变化都会影响葡萄糖和线粒体代谢。这些变化直接改变电子传输链以及可能的机械转导途径，并受到身体活动和运动的急性和慢性影响。初步研究表明，携带源自患者的异种移植物的运动小鼠表现出线粒体代谢的改变以及肿瘤生长的减少。最近的研究表明，运动与抗肿瘤免疫相互发生作用。尽管如此，还需要做更多的工作来理解相关生物标志物，这些生物标志物将明确剂量和其他特异性特征，这些特征对此研究成果运用到人体上至关重要。

饮食和运动作为肿瘤治疗的机制

影响代谢的疾病可以通过改变饮食和运动来控制，但目前尚缺乏指导这些干预措施的临床原则，特别是在肿瘤方面。近年来，人们对阐明饮食与肿瘤代谢相关的机制产生了浓厚兴趣。饮食干预目前已被证明可与化学疗法、放射疗法、基于蛋白激酶的靶向疗法、二甲双胍疗法，甚至是免疫疗法协同作用，这也为肿瘤的个性化饮食干预铺平了道路。

饮食的层次结构可以构想成一个模型（图2）。最上层是能量平衡概念，它包括新陈代谢的特征，例如体重增加和储存过多、身体活动、卡路里摄入和饮食时间。在中间层，它考虑了大量营养素（即碳水化合物、蛋白质和脂肪）的摄入量。最底层则是研究了更加细分类别的营养素（例如，果糖、饱和脂肪、动物蛋白）摄入量。来自低层分类的改变是否对上层产生本质性影响，目前仍然存疑。因此，在研究低层因素的影响时，应排除上层因素的干扰，只有控制上层因素相对一致，才能开始考虑下层因素带来的影响。

图2：饮食和运动及其对新陈代谢影响的分级观点

能量平衡

总能量平衡即净能量摄入，包括卡路里摄入、能量消耗以及能量耗散和储存。一般来说，这是导致体重增加和减少的潜在因素。因此，在考虑层次结构时，饮食对健康或肿瘤的影响可能最容易从饮食如何影响能量平衡开始。涉及禁食、卡路里限制和定时进食的饮食以及运动和身体活动的所有方面对肿瘤生物学来说都非常重要，它们通常会改变这种平衡。例如，长时间禁食除了通过卡路里摄入对能量平衡产生影响外，还会增加脂肪酸氧化，从而改变能量消耗，因为氧化脂质比氧化碳水化合物或氨基酸消耗更多的能量，尽管速度较慢。此外，即使在给定时间段内的卡路里摄入量相等，进食时间的变化也会导致能量消耗和储存发生变化，并且还会影响能量平衡。一般来说，涉及热量限制、禁食、甚至定时进食以及运动干预的饮食都可能会导致能量平衡发生重大变化；所以，在研究潜在机制时，我们应考虑到这些变化。

肥胖与肿瘤

根据队列和模型分析的类型，在所有新发肿瘤中，5%到15%的病因是肥胖。根据NCI的数据，9.6%的女性新发肿瘤病例可归因于体重过重。因此，在戒烟和人乳头瘤病毒疫苗接种后，减肥干预成为预防肿瘤的主要途径。虽然肥胖通常被认为是由异常的能量平衡引起的，但对于这种失衡的不同来源和原因尚有争议。这些原因包括瘦素和饱腹感以及失调的胰岛素信号和碳水化合物代谢。其中一些机制，已经在肿瘤病因学中进行了研究，例如葡萄糖代谢和胰岛素信号传导改变，而其他如瘦素信号失调或生热作用的研究则较少。尽管超重和肿瘤之间存在着有趣的因果关系，但二者在机制上的联系仍然知之甚少。许多联系涉及炎症，包括T细胞功能，胰岛素信号传导等。最近的相关研究表明，脂肪组织代谢的变化会影响肿瘤的生长，其机制似乎与器官间的营养交换有关，进而出现肿瘤中营养吸收的变化。在卡路里限制或禁食模拟饮食中观察到类似的结果，并导致体重减轻。因此，体重减轻和由此产生的肿瘤机制与肿瘤干预高度相关，但其潜在机制仍有待完全了解。

身体活动和锻炼

有大量一致的证据表明，增加体力活动可显著降低肿瘤发病率。随机对照试验不断出现，其中一些已显示出可喜的结果。因此，除了通过减肥饮食，运动也是降低肿瘤死亡率的主要方式之一。其机制类似于肥胖在肿瘤中的作用。炎症也与之相关，最近的研究指出了其特定影响是浸润肿瘤的CD8+ T细胞中 IL15受体的变化。在患者来源的异种移植模型中，还观察到通过改变耗氧量引起线粒体改变导致细胞自主的代谢改变，同时也观察到三羧酸(TCA)循环与运动诱导的肿瘤生长抑制同时发生。这些机制可以预测运动与免疫疗法或靶向肿瘤代谢药物的协同作用。因此，进一步的机制理解是推进将运动作为预防或治疗方式的可能性。例如，运动对肌肉和脂肪质量的影响如何影响肿瘤生长，这在很大程度上是未知的。另一个未解决的问题是运动的量以及这个变量个体化的程度。运动量如何影响生理环境中的肌肉、其他组织和肿瘤组织/肿瘤细胞是一个主要的研究领域。例如，在缺氧、营养匮乏的肿瘤微环境中，运动可能会对癌细胞部位的耗氧量产生复杂的影响，因为线粒体的行为在这些环境中是会有所改变的。总而言之，这个新兴领域还有很多工作要做，运动肿瘤学将在未来几年与肿瘤代谢和肿瘤免疫学的概念互相融合。

蛋白质摄入和氨基酸代谢

在公众和临床研究中，对限制碳水化合物或脂肪饮食的兴趣通常都很高。一些普遍看法和研究认为，饮食中蛋白质，尤其是氨基酸的摄入量相对恒定。在肿瘤代谢的研究中，氨基酸代谢途径已成为前景广阔的药物靶点，因为它们的各种功能对肿瘤增殖来说至关重要。在Warburg效应期间，肿瘤中葡萄糖代谢改变的现象以葡萄糖摄取和发酵成乳酸的增加为特点，通过使用重标记葡萄糖的同位素示踪法发现，肿瘤细胞从葡萄糖中合成了更多的丝氨酸。这是通过调控磷酸甘油酸脱氢酶 (PHGDH)的活性产生的结果，PHGDH参与从葡萄糖到丝氨酸合成的关键步骤。丝氨酸在生物化学上与叶酸和蛋氨酸代谢相关，将其单碳侧链转移给叶酸，从而产生甘氨酸。下游代谢统称为一碳代谢，具有多种对肿瘤很重要的代谢功能，例如核苷酸合成、维持氧化还原状态和表观基因组状态。因此，在异种移植物中以及在本土基因定义的小鼠肿瘤中进行的研究表明，从饮食中去除丝氨酸和甘氨酸可以诱导显著的抗肿瘤反应，甚至与PHGDH的抑制产生协同作用，表明丝氨酸有效性是抗肿瘤作用的关键调节剂。 蛋氨酸是一碳代谢的另一个关键。蛋氨酸已被证明是血浆中变化最大的氨基酸，并且使用饮食记录和定量模型进行的估计表明，接近一半的变化可以由饮食解释。此外，已知限制蛋氨酸饮食可赋予抗衰老和抗肥胖特性，同时导致与一碳相关的代谢发生特定变化。在几项涉及患者异种移植和基因工程小鼠模型的实验室研究中，这种营养干预可能与一碳代谢相关的常见疗法相互作用，包括放射和抗代谢药物化疗。

碳水化合物摄入和葡萄糖代谢

生长因子和转录因子信号通路直接调节葡萄糖、线粒体和TCA循环代谢的活性，对肿瘤发生至关重要。这些途径通过多种机制连接，包括糖酵解中间体丙酮酸和氧化还原辅因子NAD+。TCA循环涉及氧化还原生物化学、活性氧物质的产生、耗氧量和 ATP的产生，以及合成代谢途径，这些途径可以以脂质、氨基酸和核酸的形式生成用于再生和增殖的大分子。除葡萄糖外，合成代谢途径中间体通常也可以分解代谢产生维持TCA循环和电子传递链的代谢物。线粒体中营养物质（主要是葡萄糖）的输入和输出共同形成中心碳代谢。

Warburg效应与碳水化合物消耗有关，而涉及增加线粒体氧化脂质使用的生酮饮食与抵消Warburg效应有关。实际上，情况要复杂得多。例如，肿瘤通常由致癌基因固定连接以表达高亲和力葡萄糖转运蛋白，并增加糖酵解基因表达，共同引起 Warburg 效应。血浆中的葡萄糖水平不会达到这些葡萄糖转运蛋白的限制浓度。因此，改变低碳水化合物或低果糖饮食很大程度上不可能直接改变肿瘤中的葡萄糖代谢。激活PI3K和mTOR的胰岛素信号有时也可以增加糖酵解，但尚不清楚这种情况的发生概率，以及禁食或酮症期间饮食的改变是否足以改变肿瘤葡萄糖摄取的方式，以此来抑制胰岛素信号传导。其他生长因子如EGF和IGF1也会参与到这些途径中来，但可能不会对食物摄入量的变化做出反应。 尽管这些机制是通过胰岛素信号传导发生的系统性变化，但摄入的碳水化合物类型与摄入量的变化也会对肿瘤细胞中心碳代谢产生直接影响。对结直肠肿瘤模型的研究表明，摄入高浓度果糖可以促进肿瘤生长。与葡萄糖相比，果糖在糖酵解中的代谢方式不同，因此当使用果糖而不是葡萄糖作为营养来源时，糖酵解可能会受到不同的调节。因此，如果在糖酵解中处理的大部分碳来自果糖，这会导致合成代谢增加，包括脂质和氨基酸合成增加。在这些动物模型中，在结直肠癌生长的情况下，这种直接的肿瘤细胞糖酵解活性自主改变是肿瘤效应的基础。这种中心碳代谢通量的改变可以产生许多下游影响，包括改变营养感应转录因子CHREBP和SREBP的调节。然而，肠道和肝脏会过滤大量的营养物质，因此尚不清楚这些机制在外周组织中的普遍程度。中心碳代谢更剧烈的生理变化涉及剧烈运动期间发生的耗氧量变化，尚不清楚此类干预措施是否会影响肿瘤代谢。

其他研究表明，改变碳水化合物摄入的类型可以通过改变微生物群来影响肿瘤生长，微生物群对饮食尤其是碳水化合物摄入会作出相应的反应。最近的一系列研究都集中在微生物群可以与肿瘤共同进化的概念上，表明细菌在致癌过程中发挥着积极作用。免疫检查点抑制剂的功效和毒性都与微生物组组成有关，特别是在肠道中，这是目前抗癌治疗中最活跃的研究领域。

总结

本文作者探讨了饮食与运动在肿瘤代谢中所扮演的角色。饮食、运动、肿瘤、代谢，这四者息息相关。代谢是全身性的活动，最终影响所有器官与组织。饮食与运动属于可控因素，且易于控制。控制饮食与运动，进而影响代谢，最终调控肿瘤状态。饮食相关的因素包括能量平衡与营养物质平衡，不同营养物质的此消彼长，改变了机体不同代谢通路的活化与抑制，运动也在发挥类似的作用。在其他代谢相关的疾病中，如高血压、糖尿病，已经有一些特定的饮食运动处方与建议，包括减少碳水、减少饱和脂肪，增加纤维摄入，增加体力活动等。但肿瘤相关的疾病中，尚未有类似完整系统性的干预措施。这也是未来研究的热点方向。

编译：吴蕾，吴星 审校：张军；缪长虹 参考文献： Diet and Exercise in Cancer Metabolism. Cancer Discov. Locasale JW. 2022 Oct 5;12(10):2249-2257. doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-0096.      

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