我国居民超重、肥胖超过50%！干细胞如何帮助人们防控肥胖？

3月4日是“世界肥胖日”。肥胖已经成为21世纪极为重要的公共卫生问题之一，有全球流行的趋势。2020年底发布的《中国居民营养与慢性病状况报告（2020）》发布会提供的数据显示，我国成年居民超重、肥胖超过50%。肥胖是发生代谢性疾病的关键风险因素，其患病率在全球范围内呈上升趋势。我国人群相关的大型前瞻性研究数据显示，超重和肥胖与高血压、2型糖尿病、冠心病、脑卒中和多种肿瘤等的风险增高相关。

2022年世界肥胖日的主题是“肥胖防控，你们共行动”。近年来，关于肥胖的防控，人们开拓了很多种方法，其中基于干细胞的疗法已成为肥胖症治疗干预的前景策略。

日前，发表在《Obesity reviews》上的一篇综述，概述了间充质干细胞疗法应用于肥胖及其代谢综合征的研究进展[1]，向人们展示了间充质干细胞在多种肥胖代谢并发症中的临床应用潜力。

关于肥胖及肥胖代谢并发症

肥胖是一种复杂的多因素疾病。摄入过多的营养物质会导致脂肪在皮下和内脏中沉积，从而导致脂肪细胞肥大和全身代谢功能障碍。当沉积超过脂肪细胞的储存能力时，脂肪组织便会发生重塑。

在肥胖症中，异常的脂肪组织重塑会导致脂肪组织分泌的细胞因子、激素和代谢物失调，这会导致异位脂质沉积于肝脏、骨骼肌、心脏、胰腺等内脏组织，并导致葡萄糖和脂质代谢受损、全身胰岛素抵抗、II型糖尿病和心血管疾病发生发展的风险增加。

间充质干细胞对抗肥胖代谢并发症

动物实验结果证实，间充质干细胞（MSCs）在减轻体重和改变脂肪组织组成方面具有巨大的治疗潜力，其可以提高胰岛细胞活力和功能、降低血糖、提高胰岛素敏感性、恢复肝功能、改善血脂异常、降低促炎细胞因子和减少氧化应激。这些特性使得干细胞疗法受到越来越多的研究者关注。

间充质干细胞是成纤维细胞样多能细胞，其特征在于自我更新能力和分化成中胚层来源细胞类型的能力，包括脂肪细胞、软骨细胞和成骨细胞。

间充质干细胞可分泌大量生物活性分子，如生长因子、细胞因子和趋化因子，具有自分泌和旁分泌活性、免疫调节和免疫抑制等特性。研究证实，干细胞疗法可有效改善多种肥胖相关的代谢并发症，如全身胰岛素抵抗、II型糖尿病、女性不孕症、血管疾病和非酒精性脂肪肝。

图1来自文献[1]：脂肪来源的干细胞对葡萄糖稳态和肝功能的作用机制。脂肪来源的干细胞疗法可有效恢复血糖状态，即促进胰岛素产生并提高胰岛素敏感性。此外，脂肪来源的干细胞的移植通过减少炎症、减少细胞凋亡和改善肝细胞再生来逆转肝脏脂肪变性。

图2来自文献[1]：脂肪来源的干细胞在改善血脂、减少动脉粥样硬化和恢复卵巢功能方面的作用机制。

干细胞具有抗糖尿病的作用

糖尿病是一种代谢性疾病，通常分为I型糖尿病（T1DM）或II型糖尿病（T2DM）。II型糖尿病约占所有糖尿病病例的90%–95%，患者脂肪组织、肝脏和骨骼肌等外周组织的胰岛素敏感性降低，胰岛素分泌逐渐减少。改变生活方式或药物干预只是对症治疗，不能改善胰岛素敏感性或β细胞功能障碍。因此，需要一种新的治疗方法来产生显著的抗糖尿病作用并克服糖尿病并发症。间充质干能够分化成胰岛素产生细胞（IPCs），对II型糖尿病有治疗潜力[2]。

胰岛素信号通路在脂肪和全身代谢中起着重要的调节作用。大规模人群研究表明，肥胖是全身胰岛素抵抗发展为II型糖尿病的最重要的独立危险因素。在肥胖动物模型中，脂肪细胞通过炎症依赖性和炎症非依赖性机制引起和加剧II型糖尿病的病理进程。

多项研究已经表明干细胞疗法在维持葡萄糖稳态、缓解全身胰岛素抵抗和治疗II型糖尿病方面有效[3-4]。

总体而言，现有研究证明，干细胞疗法具有抗糖尿病作用，不仅可以缓解早期糖尿病，还可以缓解糖尿病的长期并发症，如慢性肾病、肝纤维化或脂肪变性、心血管并发症和女性不孕症。

干细胞恢复肥胖女性的卵巢功能

女性不孕症是一种全球性的疾病，大多数不孕女性表现出代谢异常，如全身胰岛素抵抗、II型糖尿病或血脂异常，这些异常通常因伴随的腹部肥胖或明显肥胖而加重。

最近的新数据表明，干细胞对于恢复肥胖女性的卵巢功能也具有潜在作用。间充质干细胞有助于血管生成并恢复卵巢中卵泡和黄体的数量。一项动物实验发现，干细胞注射提高了卵巢早衰大鼠的妊娠率[5]。

干细胞具有抗动脉粥样硬化的作用

心血管疾病是人类发病率和死亡率不断提升的主要原因，高脂血症是心血管疾病的主要危险因素之一，控制血脂是预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的基石。干细胞具有改善血脂、促进血管生成和抑制细胞凋亡的能力，可使高脂血症和相关心血管疾病正常化。

干细胞的抗动脉粥样硬化作用主要在于它们大量分泌可增强内皮细胞生长和存活的旁分泌因子，如血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子等[6]。

高脂血症不仅是血管疾病发生和发展过程中内皮功能障碍和炎症反应的危险因素，还会诱导间充质干细胞发生改变。间充质干细胞具有从血管外膜迁移到内膜的能力，并在内膜中分化成不同的细胞类型，分泌减少炎症和恢复内皮功能的细胞因子。研究表明，间充质干细胞可以通过分化为平滑肌细胞来稳定斑块，从而减少动脉粥样硬化的并发症。

干细胞对抗非酒精性脂肪肝病

大多数非酒精性脂肪肝病患者主要是不危及生命的脂肪变性，而5%–10%的患者会发展为非酒精性脂肪肝炎。尽管非酒精性脂肪肝病的发病机制已相当清楚，但尚无对该病的令人满意的治疗方法。

间充质干细胞具有高多向分化潜能、自我更新能力以及抗炎和抗氧化特性，作为一种非常有前景的肝脏再生手段而备受关注。

研究表明，脂肪来源的干细胞可以很容易地分化为肝细胞样细胞（HLC）[7]。分化的肝细胞样细胞具有成熟肝细胞的功能特性，包括白蛋白分泌、尿素形成、糖原合成、LDL 摄取、细胞色素 P450酶活性和氨基甲酰磷酸合成酶的表达。

干细胞移植有助于肝脏再生和功能维持，并且在体内引发免疫调节反应，还可通过增加抗氧化防御的酶活性表现出抗氧化特性。目前，干细胞治疗慢性肝功能衰竭的安全性和有效性已在I 期临床试验中得到证实。

小结

越来越多的证据表明间充质干细胞在治疗肥胖相关代谢并发症如全身胰岛素抵抗、II型肝脂肪变性、不孕症、血管疾病和全身炎症方面的治疗潜力。并且在临床试验中没有报告动物死亡或任何严重的不良事件，临床前研究的成功推动了临床试验的进展。

总体而言，干细胞疗法是治疗肥胖代谢并发症的潜在策略，不过仍然需要大规模临床试验来确认疗效，并推动临床应用与发展。

参考文献：

[1] Mikłosz, A., Nikitiuk, B. E., & Chabowski, A. (2022). Using adipose-derived mesenchymal stem cells to fight the metabolic complications of obesity: Where do we stand?. Obesity reviews : an official journal of the International Association for the Study of Obesity, 10.1111/obr.13413. Advance online publication. https://doi.org/10.1111/obr.13413

[2] Timper, K., Seboek, D., Eberhardt, M., Linscheid, P., Christ-Crain, M., Keller, U., Müller, B., & Zulewski, H. (2006). Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells differentiate into insulin, somatostatin, and glucagon expressing cells. Biochemical and biophysical research communications, 341(4), 1135–1140. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2006.01.072

[3] Hu, J., Fu, Z., Chen, Y., Tang, N., Wang, L., Wang, F., Sun, R., & Yan, S. (2015). Effects of autologous adipose-derived stem cell infusion on type 2 diabetic rats. Endocrine journal, 62(4), 339–352. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ14-0584

[4] Wang, M., Song, L., Strange, C., Dong, X., & Wang, H. (2018). Therapeutic Effects of Adipose Stem Cells from Diabetic Mice for the Treatment of Type 2 Diabetes. Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy, 26(8), 1921–1930. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2018.06.013

[5] Abomaray, F., Gidlöf, S., Bezubik, B., Engman, M., & Götherström, C. (2018). Mesenchymal Stromal Cells Support Endometriotic Stromal Cells In Vitro. Stem cells international, 2018, 7318513. https://doi.org/10.1155/2018/7318513

[6] Madonna, R., Geng, Y. J., & De Caterina, R. (2009). Adipose tissue-derived stem cells: characterization and potential for cardiovascular repair. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 29(11), 1723–1729. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.109.187179

[7] Aurich, H., Sgodda, M., Kaltwasser, P., Vetter, M., Weise, A., Liehr, T., Brulport, M., Hengstler, J. G., Dollinger, M. M., Fleig, W. E., & Christ, B. (2009). Hepatocyte differentiation of mesenchymal stem cells from human adipose tissue in vitro promotes hepatic integration in vivo. Gut, 58(4), 570–581. https://doi.org/10.1136/gut.200

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