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【科学普及】阿尔茨海默病：大脑究竟发生了什么？

来源：泰然健康网时间：2024年12月25日 22:01

原创李若凡、饶艳霞细胞世界

图源：https://leighbrainandspine.com/brain-based-conditions/alzheimers-disease/

“让我们谈谈痴呆。”

这个看似突兀的邀请，其实是今年“世界阿尔茨海默病月”的主题——国际阿尔茨海默病协会将每年9月定为世界阿尔茨海默病月，并将每年的9月21日定为世界阿尔茨海默病日。

谈谈痴呆，能让人们更加认识到将痴呆视为一种疾病的重要性，直面围绕着痴呆的耻辱感。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD），又被称为“老年痴呆”“脑退化症”，是一种慢性神经退行性疾病，占痴呆的60%-80%。患者的思维、记忆、认知，情绪和行为均受到严重影响。在疾病早期，最常见的症状是记忆力下降。患者可能会不记得物品摆放的位置，不记得自己做过的事情。这些细微的变化容易被患者和家属忽视。随后，疾病会进展到中期阶段并持续多年。除了记忆力进一步下降，比如忘记重要的事情和过往历史、对时间及位置的认知出现错误，还会出现愤怒、焦虑等情绪改变。在疾病的最后阶段，患者已无法和他人正常交流，性格大变，且生活不能自理。阿尔茨海默病临床前阶段和前驱期可长达20年，在症状出现后，临床病程常常持续5-12年，在最后阶段容易发生严重的感染。

历史与现状

1901年，在法兰克福庇护所（类似精神病院的大型国有照护机构）工作的德国医生Alois Alzheimer认真地观察着一位叫做Auguste Deter的病人。当时的他，也许想不到这次会面将影响此后全球老年精神病学的发展。

图1. Alzheimer（左）和Auguste（右）

图源：Wikipedia

这位51岁的女性数年前出现了古怪的症状：难以解释的遗忘、妄想、情绪改变。Alzheimer医生询问了她很多问题，但沟通困难。Auguste显然出现了认知和情绪的损伤，她甚至会攻击其他病人。Alzheimer深感好奇，因为这种认知退化以往都在更年老的病人身上出现，而Auguste发病时仅四十多岁。1906年4月，Auguste死于严重的感染。Alzheimer医生对她的大脑标本进行染色，观察到了老年斑（amyloid plaques）和神经纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs），这后来成为了阿尔茨海默病的病理学标志。

1906年，Alzheimer医生在一次会议上首次公开讨论了他对“早老性痴呆”（presenile dementia）的发现。

如今，全球有超过5200万人正在遭受痴呆的痛苦，其中60%-70%是阿尔茨海默病患者。据估计，到2030年全世界范围内痴呆患者总数将达8200万，到2050年将达到1.52亿。在中国，超过1000万人被诊断为痴呆，位居全球第一。阿尔茨海默病给社会和家庭造成了巨大的经济负担。

阿尔茨海默病如何影响大脑？

我们的大脑包含1000亿个神经细胞，100万亿个突触，还有数十种神经递质。在阿尔茨海默病病人的大脑中，不仅神经元受到损伤，而且神经递质的活性和突触的功能也受到了破坏。随着病程进展，病人的大脑显著缩小，大脑各方面的功能也明显下降。在显微镜下，我们可以清楚地观察到当年Alzheimer医生发现的斑块和神经纤维缠结。这些物质可能干扰了神经元间的相互作用，并阻碍大脑中的物质运输。这些异常通常首先在额叶和颞叶中被发现，随后逐渐发展到大脑的其他区域。

图2. 正常人的大脑（左）与阿尔茨海默病患者的大脑（右）

图源：Alzheimer’s Association

什么导致了阿尔茨海默病？

数十年来，人们对于阿尔茨海默病的研究不断深入。目前虽然还没有确凿的理论能解释它，但已经形式了多种假说：

Aβ假说

β淀粉样蛋白（Aβ）是一种神经毒性蛋白，长期被视为导致神经细胞凋亡和继发性认知障碍的罪魁祸首。1985年，科学家发现β淀粉样蛋白是神经病变斑块的主要成分。Hardy和Higgins在1992年提出了淀粉样级联假说，认为Aβ在脑内的沉积是阿尔茨海默病发病的起始步骤，随后导致tau沉积、神经元和突触的丢失和认知能力的下降。

Aβ是由一种被称为淀粉样前体蛋白（APP）的大蛋白结构水解裂解而来。APP的激活导致其碎裂，随后发生一系列反应，形成低聚物、纤维、斑块等。随着脑内Aβ进行性积聚，脑内形成并且沉积了老年斑块，随后发生复杂的级联事件，如炎症反应、小胶质细胞活化、细胞因子释放和星形细胞增多，进而导致进行性神经炎性损伤、神经元缺陷和认知功能障碍。

图3：Aβ和神经元

Tau假说

Tau蛋白，即微管相关蛋白，是一组由6种蛋白异构体组成的可溶性蛋白质。正常情况下，这些tau蛋白主要以磷酸化形式存在于轴突膜中，在微管的稳定性中起着重要作用，而微管是维持细胞完整性的重要因素之一。神经元中高磷酸化tau蛋白的积累导致神经原纤维变性。目前有假说认为，大脑中小胶质细胞和星形胶质细胞激活导致了脑内炎症反应和tau的高磷酸化。聚集的、高磷酸化的tau形式可能通过形成不溶解的神经纤维缠结，紧密相连，并在脑内扩散。阿尔茨海默病患者的认知能力下降和神经退行性变可能是由tau病理学的发生和传播所驱动的。

ApoE假说

ApoE是一种载脂蛋白，其主要功能是作为脂蛋白颗粒中的脂质结合蛋白，参与脂质向靶点的转运和传递。ApoE可以促进Aβ的形成和纤维化，同时阻碍Aβ从脑实质清除；也可以通过促进小胶质细胞增生和炎性因子释放，导致tau蛋白介导的神经退行性变加重。ApoE还可以影响神经元和神经网络活动、损害血脑屏障的功能等等，在阿尔茨海默病的病理生理学过程中发挥重要作用。其中，APOE4是迟发性阿尔茨海默病（LOAD）的最强遗传风险因子。

除了以上三个假说，星形胶质细胞增生、神经免疫、氧化应激、稳态失调、乙酰胆碱（ACh）水平下降等都被认为参与了阿尔茨海默病的分子发病机制。截至目前，阿尔茨海默病的确切病因仍缺乏定论，但从前人的大量研究可以推断，阿尔茨海默病的发生发展更可能是多因素导致的。

治疗与预防

迄今为止，还没有确证的疗法可以中断或逆转阿尔茨海默病。针对阿尔茨海默病认知下降的治疗药物主要有多奈哌齐、艾斯能、美金刚、加兰他敏，均有助于延缓阿尔茨海默病进展。

已知的是，积极的预防和干预能够有效延缓疾病的病程。最近，柳叶刀（The Lancet）提出了九条建议：

1. 从40岁左右开始，维持收缩压在130mmHg以下；

2. 鼓励使用助听器治疗听力损失，并通过保护耳朵免受高噪音的影响来减少听力损失；

3. 减少暴露于空气污染和二手烟之中；

4. 防止头部受伤；

5. 防止过量饮酒；

6. 戒烟；

7. 普及中小学教育；

8. 保持积极的生活态度；

9. 控制肥胖和糖尿病。

因此，我们应鼓励老年人形成健康的生活方式，控制体重，避免“三高”，发现异常时及时到医院就诊并接受干预。在社会层面上，则应该注重AD相关知识的普及和教育，预防患者受伤害或走失，创造安全的照护环境。此外，也要支持和尊重患者的情感，维护他们的基本权利，让他们免遭受歧视——记忆或会碎裂流逝，生命之花或会趋于凋零，但同样应当获得守护。

作者&指导老师简介

作者简介：

李若凡上海市精神卫生中心，上海交通大学医学院硕士研究生。

饶艳霞上海市精神卫生中心，上海交通大学医学院博士后。

指导老师简介：

袁逖飞上海市精神卫生中心教授、研究员，上海交通大学医学院博士生导师。

李霞上海市精神卫生中心老年科主任医师，上海交通大学医学院博士生导师。